Une étude de phase 1b, ouverte, de recherche de dose pour évaluer l'innocuité du tivozanib (AV-951) en association avec le temsirolimus chez des sujets atteints d'un carcinome rénal métastatique

Critère d'intégration:

• ≥ 18 ans hommes ou femmes
• Carcinome à cellules rénales confirmé histologiquement avec une composante à cellules claires
• Maladie évolutive documentée
• Maladie mesurable selon les critères RECIST
• Pas plus d'un traitement antérieur ciblant les récepteurs du VEGF ; aucun traitement antérieur par le temsirolimus ou d'autres médicaments ciblant la voie mTOR
• Statut de performance de Karnofsky > 70 % ; espérance de vie ≥ 3 mois
• Capacité à donner un consentement éclairé écrit

Critère d'exclusion:

• Hypersensibilité connue au temsirolimus ou à ses métabolites (y compris le sirolimus), au polysorbate 80 ou à tout autre composant de la formulation du temsirolimus
• tumeurs malignes primaires du SNC ; métastases actives du SNC
• Hémopathies malignes (y compris la leucémie sous toutes ses formes, le lymphome et le myélome multiple)

• L'une des anomalies hématologiques suivantes :

  • Hémoglobine < 9,0 g/dL
  • NAN < 1500 par mm3
  • Numération plaquettaire < 100 000 par mm3

• L'une des anomalies chimiques sériques suivantes :

  • Cholestérol sérique à jeun > 350 mg/dL
  • Triglycérides à jeun > 400 mg/dL
  • Bilirubine totale > 1,5 × LSN
  • AST ou ALT > 2,5 × LSN (ou > 5 x LSN chez les sujets présentant des métastases hépatiques)
  • Albumine sérique < 3,0 g/dL
  • Créatine > 1,5 × LSN (ou CLCR calculé
  • Protéinurie > 2,5 g/24 heures ou 3+ avec bandelette urinaire

• Maladie cardiovasculaire grave, y compris :

  • Insuffisance ventriculaire gauche active cliniquement symptomatique
  • Hypertension active (pression artérielle diastolique > 100 mmHg). - Les sujets ayant des antécédents d'hypertension doivent avoir reçu des doses stables de médicaments antihypertenseurs pendant ≥ 4 semaines
  • Hypertension non contrôlée : tension artérielle > 140/90 mmHg sous 2 médicaments antihypertenseurs ou plus
  • Infarctus du myocarde dans les 3 mois précédant l'administration de la première dose du médicament à l'étude
• Sujets présentant un retard de cicatrisation des plaies, des ulcères et/ou des fractures osseuses
• Hypertension pulmonaire ou pneumonite
• Infection grave/active ; infection nécessitant des antibiotiques parentéraux
• Récupération inadéquate de toute intervention chirurgicale antérieure ; intervention chirurgicale majeure dans les 6 semaines précédant l'entrée à l'étude
• Trouble psychiatrique non contrôlé, état mental altéré excluant le consentement éclairé ou les tests nécessaires
• Incapacité à se conformer aux exigences du protocole
• Hémoptysie en cours ou antécédents de saignement cliniquement significatif
• Accident vasculaire cérébral dans les 12 mois suivant l'entrée dans l'étude, ou maladie vasculaire périphérique avec claudication en marchant moins d'un bloc
• Thrombose veineuse profonde ou embolie pulmonaire dans les 6 mois suivant l'entrée à l'étude et/ou besoin continu d'anticoagulation orale ou parentérale à pleine dose
• Sujets atteints d'un deuxième cancer primitif "actuellement actif" autre que les cancers de la peau autres que les mélanomes. Les sujets ne sont pas considérés comme ayant une tumeur maligne « actuellement active » s'ils ont terminé un traitement anticancéreux et sont considérés par leur médecin comme présentant un risque < 30 % de rechute.
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Maladie génétique concomitante connue ou immunosuppression acquise telle que le VIH

Médicaments interdits :

• Thérapie ciblée sur les récepteurs du VEGF (VEGFR) dans les 4 semaines avant et pendant l'étude
• Autres inhibiteurs de la transduction du signal, anticorps monoclonaux, etc., dans les 4 semaines avant et pendant l'étude
• Immunothérapie ou modificateurs de la réponse biologique dans les 4 semaines avant et pendant l'étude

• Traitement hormonal systémique dans les 4 semaines précédant et pendant l'étude, à l'exception de :

  • Hormonothérapie pour la stimulation de l'appétit ou la contraception
  • Préparations nasales, ophtalmiques et topiques de glucocorticoïdes
  • Thérapie de remplacement oral pour l'insuffisance surrénalienne
  • Thérapie d'entretien à faible dose aux stéroïdes pour d'autres affections
• Préparations / suppléments à base de plantes (à l'exception d'un supplément quotidien de multivitamines / minéraux ne contenant pas de composants à base de plantes) dans les 2 semaines avant ou pendant l'étude
• Toute thérapie expérimentale 4 semaines avant et pendant l'étude

• Radiothérapie:

  • Au moins 2 semaines depuis une radiothérapie locale antérieure (c.-à-d. impliquant
  • Au moins 4 semaines depuis une radiothérapie antérieure impliquant ≥ 25 % de la moelle osseuse
• Traitement avec des inducteurs ou des inhibiteurs du CYP3A4 pendant l'étude