Een fase 1b, open-label, dosisbepalend onderzoek ter evaluatie van de veiligheid van tivozanib (AV-951) in combinatie met temsirolimus bij proefpersonen met gemetastaseerd niercelcarcinoom

Inclusiecriteria:

• ≥ 18-jarige mannen of vrouwen
• Histologisch bevestigd niercelcarcinoom met een heldere celcomponent
• Gedocumenteerde progressieve ziekte
• Meetbare ziekte volgens RECIST-criteria
• Niet meer dan 1 eerdere VEGF-receptorgerichte therapie; geen eerdere behandeling met tesirolimus of andere geneesmiddelen die gericht zijn op de mTOR-route
• Karnofsky prestatiestatus > 70%; levensverwachting ≥ 3 maanden
• Mogelijkheid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven

Uitsluitingscriteria:

• Bekende overgevoeligheid voor temsirolimus of zijn metabolieten (inclusief sirolimus), polysorbaat 80 of voor enig ander bestanddeel van de formulering van temsirolimus
• Primaire CZS-maligniteiten; actieve CZS-metastasen
• Hematologische maligniteiten (waaronder leukemie in welke vorm dan ook, lymfoom en multipel myeloom)

• Een van de volgende hematologische afwijkingen:

  • Hemoglobine < 9,0 g/dl
  • ANC < 1500 per mm3
  • Aantal bloedplaatjes < 100.000 per mm3

• Een van de volgende afwijkingen in de serumchemie:

  • Nuchter serumcholesterol > 350 mg/dL
  • Nuchtere triglyceriden > 400 mg/dL
  • Totaal bilirubine > 1,5 × ULN
  • ASAT of ALAT > 2,5 x ULN (of > 5 x ULN bij proefpersonen met levermetastasen)
  • Serumalbumine < 3,0 g/dL
  • Creatine > 1,5 × ULN (of berekende CLCR
  • Proteïnurie > 2,5 g/24 uur of 3+ met urinepeilstok

• Aanzienlijke hart- en vaatziekten, waaronder:

  • Actief klinisch symptomatisch linkerventrikelfalen
  • Actieve hypertensie (diastolische bloeddruk > 100 mmHg). Proefpersonen met een voorgeschiedenis van hypertensie moeten gedurende ≥ 4 weken stabiele doses antihypertensiva hebben gebruikt
  • Ongecontroleerde hypertensie: bloeddruk> 140/90 mmHg op 2 of meer antihypertensiva
  • Myocardinfarct binnen 3 maanden voorafgaand aan toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Proefpersonen met vertraagde genezing van wonden, zweren en/of botbreuken
• Pulmonale hypertensie of longontsteking
• Ernstige/actieve infectie; infectie waarvoor parenterale antibiotica nodig zijn
• Onvoldoende herstel van een eerdere chirurgische ingreep; grote chirurgische ingreep binnen 6 weken voorafgaand aan deelname aan de studie
• Ongecontroleerde psychiatrische stoornis, veranderde mentale toestand waardoor geïnformeerde toestemming of noodzakelijke tests onmogelijk zijn
• Onvermogen om te voldoen aan protocolvereisten
• Aanhoudende bloedspuwing of voorgeschiedenis van klinisch significante bloedingen
• Cerebrovasculair accident binnen 12 maanden na aanvang van de studie, of perifere vasculaire ziekte met claudicatio bij minder dan 1 blok lopen
• Diepe veneuze trombose of longembolie binnen 6 maanden na deelname aan het onderzoek en/of aanhoudende behoefte aan volledige dosis orale of parenterale antistolling
• Onderwerpen met een "momenteel actieve" tweede primaire maligniteit anders dan niet-melanoom huidkanker. Proefpersonen worden niet geacht een "momenteel actieve" maligniteit te hebben als ze de antikankertherapie hebben voltooid en door hun arts worden beschouwd als een risico van < 30% op terugval.
• Zwangere of zogende vrouwen
• Bekende gelijktijdige genetische of verworven immuunsuppressieziekte zoals HIV

Verboden medicijnen:

• Op VEGF-receptor (VEGFR) gerichte therapie binnen 4 weken voorafgaand aan en tijdens de studie
• Andere signaaltransductieremmers, monoklonale antilichamen, enz., binnen 4 weken voorafgaand aan en tijdens het onderzoek
• Immunotherapie of biologische responsmodificatoren binnen 4 weken voorafgaand aan en tijdens het onderzoek

• Systemische hormoontherapie binnen 4 weken voorafgaand aan en tijdens studie, met uitzondering van:

  • Hormonale therapie voor eetluststimulatie of anticonceptie
  • Nasale, oogheelkundige en topische glucocorticoïdpreparaten
  • Orale substitutietherapie voor bijnierinsufficiëntie
  • Onderhoudstherapie met een lage dosis steroïden voor andere aandoeningen
• Kruidenpreparaten/supplementen (behalve een dagelijks multivitaminen-/mineralensupplement zonder kruidenbestanddelen) binnen 2 weken voorafgaand aan of tijdens het onderzoek
• Elke experimentele therapie 4 weken voorafgaand aan en tijdens de studie

• Radiotherapie:

  • Ten minste 2 weken sinds eerdere lokale bestralingstherapie (dwz waarbij
  • Ten minste 4 weken sinds eerdere radiotherapie waarbij ≥ 25% van het beenmerg betrokken was
• Behandeling met CYP3A4-inductoren of -remmers tijdens het onderzoek