Фаза 1b, открытое исследование по подбору дозы для оценки безопасности тивозаниба (AV-951) в комбинации с темсиролимусом у субъектов с метастатической почечно-клеточной карциномой

Критерии включения:

• ≥ 18-летние мужчины или женщины
• Гистологически подтвержденный почечно-клеточный рак со светлоклеточным компонентом
• Документально подтвержденное прогрессирующее заболевание
• Поддающееся измерению заболевание по критериям RECIST
• Не более 1 предшествующей таргетной терапии рецептора VEGF; отсутствие предшествующего лечения темсиролимусом или другими препаратами, воздействующими на путь mTOR
• статус работоспособности по Карновскому > 70%; ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев
• Возможность дать письменное информированное согласие

Критерий исключения:

• Известная гиперчувствительность к темсиролимусу или его метаболитам (включая сиролимус), полисорбату 80 или любому другому компоненту препарата темсиролимуса.
• первичные злокачественные новообразования ЦНС; активные метастазы в ЦНС
• Гематологические злокачественные новообразования (включая лейкемию в любой форме, лимфому и множественную миелому)

• Любая из следующих гематологических аномалий:

  • Гемоглобин < 9,0 г/дл
  • ANC < 1500 на мм3
  • Количество тромбоцитов < 100 000 на мм3

• Любое из следующих отклонений биохимического состава сыворотки:

  • Холестерин сыворотки натощак > 350 мг/дл
  • Триглицериды натощак > 400 мг/дл
  • Общий билирубин > 1,5 × ВГН
  • АСТ или АЛТ > 2,5 × ВГН (или > 5 × ВГН у пациентов с метастазами в печень)
  • Сывороточный альбумин < 3,0 г/дл
  • Креатин > 1,5 × ВГН (или расчетный CLCR
  • Протеинурия > 2,5 г/24 часа или 3+ по тесту мочи

• Серьезные сердечно-сосудистые заболевания, в том числе:

  • Активная клинически симптоматическая левожелудочковая недостаточность
  • Активная артериальная гипертензия (диастолическое артериальное давление > 100 мм рт.ст.). Субъекты с артериальной гипертензией в анамнезе должны были принимать стабильные дозы антигипертензивных препаратов в течение ≥ 4 недель.
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия: артериальное давление > 140/90 мм рт. ст. при приеме 2 и более антигипертензивных препаратов.
  • Инфаркт миокарда в течение 3 месяцев до введения первой дозы исследуемого препарата
• Субъекты с замедленным заживлением ран, язв и/или переломов костей
• Легочная гипертензия или пневмонит
• Серьезная/активная инфекция; инфекции, требующие парентерального введения антибиотиков
• Неадекватное восстановление после какой-либо предшествующей хирургической процедуры; серьезное хирургическое вмешательство в течение 6 недель до включения в исследование
• Неконтролируемое психическое расстройство, измененное психическое состояние, препятствующее информированному согласию или необходимому тестированию
• Неспособность соблюдать требования протокола
• Продолжающееся кровохарканье или клинически значимое кровотечение в анамнезе
• Инсульт в течение 12 месяцев после включения в исследование или заболевание периферических сосудов с перемежающейся хромотой при ходьбе менее 1 блока
• Тромбоз глубоких вен или легочная эмболия в течение 6 месяцев после включения в исследование и/или постоянная потребность в полной дозе пероральных или парентеральных антикоагулянтов
• Субъекты с «активным в настоящее время» вторым первичным злокачественным новообразованием, отличным от немеланомного рака кожи. Субъекты не считаются имеющими «активное в настоящее время» злокачественное новообразование, если они завершили противораковую терапию и их врач считает, что риск рецидива составляет <30%.
• Беременные или кормящие женщины
• Известное сопутствующее генетическое или приобретенное иммуносупрессивное заболевание, такое как ВИЧ

Запрещенные лекарства:

• Таргетная терапия рецептором VEGF (VEGFR) в течение 4 недель до и во время исследования
• Другие ингибиторы сигнальной трансдукции, моноклональные антитела и т. д. в течение 4 недель до и во время исследования.
• Иммунотерапия или модификаторы биологического ответа в течение 4 недель до и во время исследования

• Системная гормональная терапия в течение 4 недель до и во время исследования, за исключением:

  • Гормональная терапия для стимуляции аппетита или контрацепция
  • Назальные, офтальмологические и местные глюкокортикоидные препараты
  • Пероральная заместительная терапия при надпочечниковой недостаточности
  • Поддерживающая стероидная терапия низкими дозами при других состояниях
• Растительные препараты/добавки (за исключением ежедневной поливитаминной/минеральной добавки, не содержащей растительных компонентов) в течение 2 недель до или во время исследования
• Любая экспериментальная терапия за 4 недели до и во время исследования

• Лучевая терапия:

  • По крайней мере, через 2 недели после предшествующей местной лучевой терапии (т. е. с участием
  • Не менее 4 недель после предшествующей лучевой терапии с поражением ≥ 25% костного мозга
• Лечение индукторами или ингибиторами CYP3A4 во время исследования