Otwarte badanie fazy 1b mające na celu ustalenie dawki w celu oceny bezpieczeństwa stosowania tiwozanibu (AV-951) w skojarzeniu z temsyrolimusem u pacjentów z przerzutowym rakiem nerkowokomórkowym

Kryteria przyjęcia:

• ≥ 18-letni mężczyźni lub kobiety
• Potwierdzony histologicznie rak nerkowokomórkowy z wyraźnym komponentem komórkowym
• Udokumentowana postępująca choroba
• Mierzalna choroba według kryteriów RECIST
• Nie więcej niż 1 wcześniejsza terapia ukierunkowana na receptor VEGF; brak wcześniejszego leczenia temsyrolimusem lub innymi lekami działającymi na szlak mTOR
• stan sprawności Karnofsky'ego > 70%; oczekiwana długość życia ≥ 3 miesiące
• Umiejętność wyrażenia pisemnej świadomej zgody

Kryteria wyłączenia:

• Znana nadwrażliwość na temsyrolimus lub jego metabolity (w tym syrolimus), polisorbat 80 lub którykolwiek składnik preparatu temsyrolimusu
• pierwotne nowotwory OUN; aktywne przerzuty do OUN
• Hematologiczne nowotwory złośliwe (w tym białaczka w dowolnej postaci, chłoniak i szpiczak mnogi)

• Każda z następujących nieprawidłowości hematologicznych:

  • Hemoglobina < 9,0 g/dl
  • ANC < 1500 na mm3
  • Liczba płytek krwi < 100 000 na mm3

• Jakiekolwiek z poniższych nieprawidłowości biochemicznych surowicy:

  • Cholesterol w surowicy na czczo > 350 mg/dl
  • Trójglicerydy na czczo > 400 mg/dl
  • Bilirubina całkowita > 1,5 × GGN
  • AST lub ALT > 2,5 × GGN (lub > 5 x GGN u osób z przerzutami do wątroby)
  • Albumina w surowicy < 3,0 g/dl
  • Kreatyna > 1,5 × GGN (lub obliczony CLCR
  • Białkomocz > 2,5 g/24 godziny lub 3+ z testem paskowym moczu

• Poważna choroba układu krążenia, w tym:

  • Czynna klinicznie objawowa niewydolność lewej komory
  • Czynne nadciśnienie tętnicze (ciśnienie rozkurczowe > 100 mmHg). Pacjenci z nadciśnieniem w wywiadzie muszą przyjmować stałe dawki leków przeciwnadciśnieniowych przez ≥ 4 tygodnie
  • Niekontrolowane nadciśnienie tętnicze: ciśnienie krwi >140/90 mmHg przy 2 lub więcej lekach przeciwnadciśnieniowych
  • Zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Pacjenci z opóźnionym gojeniem się ran, owrzodzeń i/lub złamań kości
• Nadciśnienie płucne lub zapalenie płuc
• Poważna/aktywna infekcja; infekcja wymagająca antybiotykoterapii pozajelitowej
• Niewystarczająca rekonwalescencja po jakimkolwiek wcześniejszym zabiegu chirurgicznym; poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 6 tygodni przed włączeniem do badania
• Niekontrolowane zaburzenie psychiczne, zmieniony stan psychiczny wykluczający świadomą zgodę lub niezbędne badania
• Niezdolność do przestrzegania wymagań protokołu
• Trwające krwioplucie lub historia istotnego klinicznie krwawienia
• Incydent naczyniowo-mózgowy w ciągu 12 miesięcy od rozpoczęcia badania lub choroba naczyń obwodowych z chromaniem podczas chodzenia poniżej 1 bloku
• Zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania i/lub ciągłe zapotrzebowanie na doustne lub pozajelitowe leczenie przeciwzakrzepowe w pełnej dawce
• Osoby z „obecnie aktywnym” drugim pierwotnym nowotworem złośliwym innym niż nieczerniakowe raki skóry. Pacjentów nie uważa się za pacjentów z „aktualnie aktywnym” nowotworem złośliwym, jeśli ukończyli terapię przeciwnowotworową, a ich lekarz uzna, że ​​ryzyko nawrotu choroby jest mniejsze niż 30%.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Znana współistniejąca choroba genetyczna lub nabyta immunosupresja, taka jak HIV

Zakazane leki:

• Terapia ukierunkowana na receptor VEGF (VEGFR) w ciągu 4 tygodni przed badaniem iw jego trakcie
• Inne inhibitory transdukcji sygnału, przeciwciała monoklonalne itp. w ciągu 4 tygodni przed badaniem iw jego trakcie
• Immunoterapia lub modyfikatory odpowiedzi biologicznej w ciągu 4 tygodni przed badaniem iw jego trakcie

• Ogólnoustrojowa terapia hormonalna w ciągu 4 tygodni przed iw trakcie badania, z wyjątkiem:

  • Terapia hormonalna w celu pobudzenia apetytu lub antykoncepcji
  • Preparaty glukokortykoidowe do nosa, oczu i miejscowo
  • Doustna terapia zastępcza w niewydolności kory nadnerczy
  • Terapia sterydami podtrzymującymi w małych dawkach w innych schorzeniach
• Preparaty/suplementy ziołowe (z wyjątkiem codziennego suplementu multiwitaminowego/mineralnego niezawierającego składników ziołowych) w ciągu 2 tygodni przed lub w trakcie badania
• Dowolna terapia eksperymentalna 4 tygodnie przed badaniem iw jego trakcie

• Radioterapia:

  • Co najmniej 2 tygodnie od wcześniejszej miejscowej radioterapii (tj
  • Co najmniej 4 tygodnie od wcześniejszej radioterapii obejmującej ≥ 25% szpiku kostnego
• Leczenie induktorami lub inhibitorami CYP3A4 podczas badania