Fáze 1b, otevřená studie zaměřená na vyhledávání dávek k vyhodnocení bezpečnosti tivozanibu (AV-951) v kombinaci s temsirolimem u pacientů s metastatickým renálním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

• ≥ 18leté muži nebo ženy
• Histologicky potvrzený renální karcinom s jasnou buněčnou složkou
• Zdokumentované progresivní onemocnění
• Měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST
• Ne více než 1 předchozí terapie cílená na receptor VEGF; žádná předchozí léčba temsirolimem nebo jinými léky zaměřenými na dráhu mTOR
• Stav výkonnosti podle Karnofského > 70 %; očekávaná délka života ≥ 3 měsíce
• Schopnost dát písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Známá hypersenzitivita na temsirolimus nebo jeho metabolity (včetně sirolimu), polysorbát 80 nebo na kteroukoli jinou složku lékové formy temsirolimu
• Primární malignity CNS; aktivní metastázy do CNS
• Hematologické malignity (včetně leukémie v jakékoli formě, lymfomu a mnohočetného myelomu)

• Jakákoli z následujících hematologických abnormalit:

  • Hemoglobin < 9,0 g/dl
  • ANC < 1500 na mm3
  • Počet krevních destiček < 100 000 na mm3

• Jakákoli z následujících chemických abnormalit séra:

  • Hladina cholesterolu v séru nalačno > 350 mg/dl
  • Triglyceridy nalačno > 400 mg/dl
  • Celkový bilirubin > 1,5 × ULN
  • AST nebo ALT > 2,5 x ULN (nebo > 5 x ULN u subjektů s jaterními metastázami)
  • Sérový albumin < 3,0 g/dl
  • Kreatin > 1,5 × ULN (nebo vypočtené CLCR
  • Proteinurie > 2,5 g/24 hodin nebo 3+ s močovou měrkou

• Významné kardiovaskulární onemocnění, včetně:

  • Aktivní klinicky symptomatické selhání levé komory
  • Aktivní hypertenze (diastolický krevní tlak > 100 mmHg). Subjekty s anamnézou hypertenze musely užívat stabilní dávky antihypertenziv po dobu ≥ 4 týdnů
  • Nekontrolovaná hypertenze: Krevní tlak >140/90 mmHg při 2 nebo více antihypertenzních lécích
  • Infarkt myokardu během 3 měsíců před podáním první dávky studovaného léku
• Subjekty se zpožděným hojením ran, vředů a/nebo zlomenin kostí
• Plicní hypertenze nebo pneumonitida
• Závažná/aktivní infekce; infekce vyžadující parenterální antibiotika
• Neadekvátní zotavení z jakéhokoli předchozího chirurgického zákroku; velký chirurgický zákrok do 6 týdnů před vstupem do studie
• Nekontrolovaná psychiatrická porucha, změněný duševní stav vylučující informovaný souhlas nebo nezbytné testování
• Neschopnost splnit požadavky protokolu
• Probíhající hemoptýza nebo anamnéza klinicky významného krvácení
• Cévní mozková příhoda do 12 měsíců od vstupu do studie nebo onemocnění periferních cév s klaudikací při chůzi kratší než 1 blok
• Hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie do 6 měsíců od vstupu do studie a/nebo pokračující potřeba plné dávky perorální nebo parenterální antikoagulace
• Subjekty s "aktuálně aktivní" druhou primární malignitou jinou než nemelanomové rakoviny kůže. Subjekty se nepovažují za „momentálně aktivní“ maligní onemocnění, pokud dokončily protinádorovou terapii a jejich lékař je považuje za osoby s < 30% rizikem relapsu.
• Těhotné nebo kojící ženy
• Známé souběžné genetické nebo získané onemocnění potlačující imunitu, jako je HIV

Zakázané léky:

• Léčba cílená na VEGF receptor (VEGFR) během 4 týdnů před a během studie
• Jiné inhibitory přenosu signálu, monoklonální protilátky, atd., během 4 týdnů před a během studie
• Imunoterapie nebo modifikátory biologické odpovědi během 4 týdnů před a během studie

• Systémová hormonální terapie během 4 týdnů před a během studie, s výjimkou:

  • Hormonální terapie pro stimulaci chuti k jídlu nebo antikoncepce
  • Nosní, oční a topické glukokortikoidní přípravky
  • Perorální substituční terapie pro adrenální insuficienci
  • Nízkodávková udržovací léčba steroidy pro jiné stavy
• Bylinné přípravky/doplňky (kromě denního multivitaminového/minerálního doplňku neobsahujícího rostlinné složky) do 2 týdnů před nebo během studie
• Jakákoli experimentální terapie 4 týdny před a během studie

• Radioterapie:

  • Nejméně 2 týdny od předchozí lokální radiační terapie (tj
  • Nejméně 4 týdny od předchozí radiační terapie zahrnující ≥ 25 % kostní dřeně
• Léčba induktory nebo inhibitory CYP3A4 během studie