Un estudio de fase 1b, abierto, de búsqueda de dosis para evaluar la seguridad de tivozanib (AV-951) en combinación con temsirolimus en sujetos con carcinoma metastásico de células renales

Criterios de inclusión:

• ≥ 18 años hombres o mujeres
• Carcinoma de células renales confirmado histológicamente con un componente de células claras
• Enfermedad progresiva documentada
• Enfermedad medible por criterios RECIST
• No más de 1 terapia previa dirigida al receptor de VEGF; sin tratamiento previo con temsirolimus u otros fármacos dirigidos a la vía mTOR
• Estado funcional de Karnofsky > 70 %; esperanza de vida ≥ 3 meses
• Capacidad para dar consentimiento informado por escrito

Criterio de exclusión:

• Hipersensibilidad conocida a temsirolimus o sus metabolitos (incluido sirolimus), polisorbato 80 o cualquier otro componente de la formulación de temsirolimus
• Tumores primarios del SNC; metástasis activas del SNC
• Neoplasias malignas hematológicas (incluyendo leucemia en cualquier forma, linfoma y mieloma múltiple)

• Cualquiera de las siguientes anomalías hematológicas:

  • Hemoglobina < 9,0 g/dL
  • ANC < 1500 por mm3
  • Recuento de plaquetas < 100.000 por mm3

• Cualquiera de las siguientes anomalías químicas séricas:

  • Colesterol sérico en ayunas > 350 mg/dL
  • Triglicéridos en ayunas > 400 mg/dL
  • Bilirrubina total > 1,5 × LSN
  • AST o ALT > 2,5 × ULN (o > 5 x ULN en sujetos con metástasis hepática)
  • Albúmina sérica < 3,0 g/dL
  • Creatina > 1,5 × ULN (o CLCR calculado
  • Proteinuria > 2,5 g/24 horas o 3+ con tira reactiva de orina

• Enfermedad cardiovascular significativa, que incluye:

  • Insuficiencia ventricular izquierda clínicamente sintomática activa
  • Hipertensión activa (presión arterial diastólica > 100 mmHg). Los sujetos con antecedentes de hipertensión deben haber recibido dosis estables de fármacos antihipertensivos durante ≥ 4 semanas
  • Hipertensión no controlada: presión arterial >140/90 mmHg con 2 o más medicamentos antihipertensivos
  • Infarto de miocardio en los 3 meses anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio
• Sujetos con retraso en la cicatrización de heridas, úlceras y/o fracturas óseas
• Hipertensión pulmonar o neumonitis
• Infección grave/activa; infección que requiere antibióticos parenterales
• Recuperación inadecuada de cualquier procedimiento quirúrgico anterior; procedimiento quirúrgico mayor dentro de las 6 semanas anteriores al ingreso al estudio
• Trastorno psiquiátrico no controlado, estado mental alterado que impide el consentimiento informado o las pruebas necesarias
• Incapacidad para cumplir con los requisitos del protocolo.
• Hemoptisis en curso o antecedentes de sangrado clínicamente significativo
• Accidente cerebrovascular dentro de los 12 meses anteriores al ingreso al estudio, o enfermedad vascular periférica con claudicación al caminar menos de 1 cuadra
• Trombosis venosa profunda o embolia pulmonar dentro de los 6 meses posteriores al ingreso al estudio y/o necesidad continua de anticoagulación oral o parenteral de dosis completa
• Sujetos con una segunda neoplasia maligna primaria "actualmente activa" distinta de los cánceres de piel no melanoma. No se considera que los sujetos tengan una neoplasia maligna "actualmente activa" si han completado la terapia contra el cáncer y su médico considera que tienen un riesgo de recaída < 30 %.
• Mujeres embarazadas o lactantes
• Enfermedad de supresión inmunológica adquirida o genética concomitante conocida, como el VIH

Medicamentos prohibidos:

• Terapia dirigida al receptor de VEGF (VEGFR) dentro de las 4 semanas anteriores y durante el estudio
• Otros inhibidores de la transducción de señales, anticuerpos monoclonales, etc., dentro de las 4 semanas anteriores y durante el estudio
• Inmunoterapia o modificadores de la respuesta biológica dentro de las 4 semanas anteriores y durante el estudio

• Terapia hormonal sistémica dentro de las 4 semanas anteriores y durante el estudio, con la excepción de:

  • Terapia hormonal para la estimulación del apetito o la anticoncepción
  • Preparaciones de glucocorticoides nasales, oftálmicas y tópicas
  • Terapia de reemplazo oral para la insuficiencia suprarrenal
  • Terapia con esteroides de mantenimiento en dosis bajas para otras afecciones
• Preparaciones/suplementos a base de hierbas (excepto un suplemento multivitamínico/mineral diario que no contenga componentes a base de hierbas) dentro de las 2 semanas anteriores o durante el estudio
• Cualquier terapia experimental 4 semanas antes y durante el estudio

• Radioterapia:

  • Al menos 2 semanas desde la radioterapia local previa (es decir, que involucró
  • Al menos 4 semanas desde la radioterapia previa que involucró ≥ 25 % de la médula ósea
• Tratamiento con inductores o inhibidores de CYP3A4 durante el estudio