Eine offene Dosisfindungsstudie der Phase 1b zur Bewertung der Sicherheit von Tivozanib (AV-951) in Kombination mit Temsirolimus bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom

Einschlusskriterien:

• ≥ 18-jährige Männer oder Frauen
• Histologisch gesichertes Nierenzellkarzinom mit klarzelliger Komponente
• Dokumentierte fortschreitende Krankheit
• Messbare Krankheit nach RECIST-Kriterien
• Nicht mehr als 1 vorherige zielgerichtete VEGF-Rezeptortherapie; keine vorherige Behandlung mit Temsirolimus oder anderen Arzneimitteln, die auf den mTOR-Signalweg abzielen
• Karnofsky-Leistungsstatus > 70 %; Lebenserwartung ≥ 3 Monate
• Fähigkeit zur schriftlichen Einverständniserklärung

Ausschlusskriterien:

• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Temsirolimus oder seine Metaboliten (einschließlich Sirolimus), Polysorbat 80 oder einen anderen Bestandteil der Temsirolimus-Formulierung
• Primäre ZNS-Malignome; aktive ZNS-Metastasen
• Hämatologische Malignome (einschließlich Leukämie in jeder Form, Lymphom und multiplem Myelom)

• Eine der folgenden hämatologischen Anomalien:

  • Hämoglobin < 9,0 g/dl
  • ANC < 1500 pro mm3
  • Thrombozytenzahl < 100.000 pro mm3

• Jede der folgenden Anomalien der Serumchemie:

  • Nüchternes Serumcholesterin > 350 mg/dl
  • Nüchtern-Triglyceride > 400 mg/dL
  • Gesamtbilirubin > 1,5 × ULN
  • AST oder ALT > 2,5 × ULN (oder > 5 × ULN bei Patienten mit Lebermetastasen)
  • Serumalbumin < 3,0 g/dl
  • Kreatin > 1,5 × ULN (oder berechneter CLCR
  • Proteinurie > 2,5 g/24 Stunden oder 3+ mit Urinteststreifen

• Signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich:

  • Aktives klinisch symptomatisches linksventrikuläres Versagen
  • Aktive Hypertonie (diastolischer Blutdruck > 100 mmHg). Patienten mit Hypertonie in der Anamnese müssen ≥ 4 Wochen lang stabile Dosen von blutdrucksenkenden Arzneimitteln erhalten haben
  • Unkontrollierte Hypertonie: Blutdruck > 140/90 mmHg unter 2 oder mehr blutdrucksenkenden Medikamenten
  • Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten vor Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Patienten mit verzögerter Wundheilung, Geschwüren und/oder Knochenbrüchen
• Pulmonale Hypertonie oder Pneumonitis
• Schwere/aktive Infektion; Infektion, die parenterale Antibiotika erfordert
• Unzureichende Erholung von einem früheren chirurgischen Eingriff; größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 6 Wochen vor Studieneintritt
• Unkontrollierte psychiatrische Störung, veränderter Geisteszustand, der eine Einverständniserklärung oder notwendige Tests ausschließt
• Unfähigkeit, die Protokollanforderungen einzuhalten
• Anhaltende Hämoptyse oder klinisch signifikante Blutungen in der Vorgeschichte
• Zerebrovaskulärer Unfall innerhalb von 12 Monaten nach Studieneintritt oder periphere Gefäßerkrankung mit Claudicatio beim Gehen von weniger als 1 Block
• Tiefe Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 6 Monaten nach Studieneintritt und/oder anhaltender Bedarf an oraler oder parenteraler Antikoagulation in voller Dosis
• Probanden mit einer „derzeit aktiven“ zweiten primären Malignität außer Nicht-Melanom-Hautkrebs. Patienten gelten nicht als Patienten mit einer „aktuell aktiven“ bösartigen Erkrankung, wenn sie eine Anti-Krebs-Therapie abgeschlossen haben und von ihrem Arzt ein Rückfallrisiko von < 30 % angenommen wird.
• Schwangere oder stillende Frauen
• Bekannte begleitende genetische oder erworbene Immunsuppressionserkrankung wie HIV

Verbotene Medikamente:

• VEGF-Rezeptor (VEGFR)-gerichtete Therapie innerhalb von 4 Wochen vor und während der Studie
• Andere Signaltransduktionshemmer, monoklonale Antikörper usw. innerhalb von 4 Wochen vor und während der Studie
• Immuntherapie oder Modifikatoren des biologischen Ansprechens innerhalb von 4 Wochen vor und während der Studie

• Systemische Hormontherapie innerhalb von 4 Wochen vor und während des Studiums, mit Ausnahme von:

  • Hormontherapie zur Appetitanregung oder Verhütung
  • Nasale, ophthalmologische und topische Glukokortikoidpräparate
  • Orale Ersatztherapie bei Nebenniereninsuffizienz
  • Niedrig dosierte Erhaltungstherapie mit Steroiden für andere Erkrankungen
• Kräuterpräparate/Ergänzungen (mit Ausnahme einer täglichen Multivitamin-/Mineralstoffergänzung, die keine pflanzlichen Bestandteile enthält) innerhalb von 2 Wochen vor oder während des Studiums
• Jede experimentelle Therapie 4 Wochen vor und während der Studie

• Strahlentherapie:

  • Mindestens 2 Wochen seit vorheriger lokaler Strahlentherapie (d. h. mit
  • Mindestens 4 Wochen seit vorheriger Strahlentherapie, an der ≥ 25 % des Knochenmarks beteiligt waren
• Behandlung mit CYP3A4-Induktoren oder -Inhibitoren während der Studie