一项评估 Tivozanib (AV-951) 联合替西罗莫司在转移性肾细胞癌受试者中的安全性的 1b 期、开放标签、剂量探索研究

纳入标准：

• ≥18岁男性或女性
• 经组织学证实的具有透明细胞成分的肾细胞癌
• 记录在案的进行性疾病
• 按 RECIST 标准可测量的疾病
• 不超过 1 种既往 VEGF 受体靶向治疗；之前未使用替西罗莫司或其他靶向 mTOR 通路的药物进行治疗
• 卡诺夫斯基表现状态 > 70%；预期寿命≥3个月
• 给予书面知情同意的能力

排除标准：

• 已知对替西罗莫司或其代谢物（包括西罗莫司）、聚山梨酯 80 或替西罗莫司制剂的任何其他成分过敏
• 原发性中枢神经系统恶性肿瘤；活动性 CNS 转移
• 血液系统恶性肿瘤（包括任何形式的白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤）

• 任何以下血液学异常：

  • 血红蛋白 < 9.0 克/分升
  • ANC < 1500 每立方毫米
  • 血小板计数 < 100,000/mm3

• 任何以下血清化学异常：

  • 空腹血清胆固醇 > 350 mg/dL
  • 空腹甘油三酯 > 400 mg/dL
  • 总胆红素 > 1.5 × ULN
  • AST 或 ALT > 2.5 × ULN（或在有肝转移的受试者中 > 5 x ULN）
  • 血清白蛋白 < 3.0 g/dL
  • 肌酸 > 1.5 × ULN（或计算的 CLCR
  • 蛋白尿 > 2.5 g/24 小时或尿液试纸 3+

• 重大心血管疾病，包括：

  • 活动性临床症状性左心室衰竭
  • 活动性高血压（舒张压> 100 mmHg）。 有高血压病史的受试者必须服用稳定剂量的抗高血压药物≥ 4 周
  • 未控制的高血压：使用 2 种或更多抗高血压药物后血压 >140/90 mmHg
  • 首次研究药物给药前 3 个月内出现心肌梗塞
• 伤口、溃疡和/或骨折愈合延迟的受试者
• 肺动脉高压或肺炎
• 严重/活动性感染；需要肠外抗生素的感染
• 从任何先前的外科手术中恢复不充分；进入研究前 6 周内进行过主要外科手术
• 不受控制的精神障碍、精神状态改变导致无法获得知情同意或进行必要的检测
• 无法遵守协议要求
• 持续咯血或有临床意义的出血史
• 进入研究后 12 个月内发生脑血管意外，或外周血管疾病伴行走小于 1 个街区时出现跛行
• 进入研究后 6 个月内发生深静脉血栓形成或肺栓塞和/或持续需要全剂量口服或肠胃外抗凝治疗
• 患有非黑色素瘤皮肤癌以外的“当前活跃的”第二原发性恶性肿瘤的受试者。 如果受试者已经完成抗癌治疗并且被他们的医生认为复发风险<30%，则受试者不被认为患有“当前活动的”恶性肿瘤。
• 孕妇或哺乳期妇女
• 已知的伴随遗传或获得性免疫抑制疾病，如 HIV

禁用药物：

• 研究前 4 周内和研究期间进行 VEGF 受体 (VEGFR) 靶向治疗
• 其他信号转导抑制剂、单克隆抗体等，研究前4周内和研究期间
• 研究前 4 周内和研究期间的免疫疗法或生物反应调节剂

• 研究前 4 周内和研究期间的全身激素治疗，以下情况除外：

  • 刺激食欲或避孕的激素疗法
  • 鼻用、眼用和局部用糖皮质激素制剂
  • 肾上腺功能不全的口服替代疗法
  • 其他情况的低剂量类固醇维持治疗
• 草药制剂/补充剂（不含草药成分的每日多种维生素/矿物质补充剂除外）在研究前 2 周内或研究期间服用
• 研究前 4 周和研究期间的任何实验性治疗

• 放疗：

  • 自之前的局部放射治疗（即涉及
  • 自上次放疗后至少 4 周，累及 ≥ 25% 的骨髓
• 研究期间用 CYP3A4 诱导剂或抑制剂治疗