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Phase I Study of Docetaxel and Temsirolimus in Resistant Solid Malignancies

5 mars 2017 mis à jour par: Washington University School of Medicine

Rationale:

The Mammalian Target of Rapamycin (mTOR) is a large polypeptide serine/threonine kinase of 289 kDa; kinases have been shown to be important regulators of cancer cell cycle, proliferation, invasion, and angiogenesis, and mTOR has been shown to have a key role in the signaling of malignant cell growth, proliferation, differentiation, migration, and survival. Inhibition of mTOR would result in arrest of cell growth in the G1 phase of the cell cycle.

Temsirolimus (CCI-779) is a soluble ester analogue of rapamycin (sirolimus) which has shown impressive in vitro and in vivo cytostatic activity in selectively inhibiting mTOR. In animal models, temsirolimus has demonstrated an impressive cytostatic effect on a wide variety of cancer cells. In vitro, it inhibited the growth of human T-cell leukemia, glioblastoma, melanoma, prostate, breast, renal cell, and pancreatic cells, all of which showed particular sensitivity to temsirolimus, with significant growth inhibition at concentrations of less that 0.01micrometers. In Phase I trials, temsirolimus has been investigated as a single agent on a weekly schedule as well as daily for 5 days every other week, and evidence of activity was observed over the entire dose range (15 - 220 mg/m2) in patients with both breast and renal cancer. There was no apparent relationship between exposure and clinical benefit, suggesting that the inhibition of mTOR may be achieved at doses well below dose levels that result in dose limiting toxicities. Major tumor responses were noted in Phase I trials in patients previously treated with lung, breast, renal as well as neuroendocrine tumors. Minor responses were noted in soft tissue sarcoma, endometrial, and cervical carcinoma.

Docetaxel is a taxane analog which is active against many solid tumors including breast, non-small cell lung, prostate, gastric, ovarian, head and neck, and pancreatic cancers, soft tissue sarcoma, and melanoma. It has been shown in several Phase III studies to have clinically significant activity in several solid tumors.

We propose treating patients with resistant solid malignancies with docetaxel and temsirolimus. In a study using human breast cancer cell lines, mTOR inhibition with rapamycin had a synergistic cytotoxic effect with paclitaxel. Given the novel mechanism of action of mTOR inhibitors and known synergistic activity of an mTOR inhibitor, rapamycin, with a taxane, paclitaxel, in vitro, we envision that this regimen would be highly active in patients with solid tumor malignancies.

Objectives:

Primary

  • To define the maximum tolerated dose (MTD) and dose-limiting toxicities (DLT) of temsirolimus in combination with pegylated liposomal doxorubicin in patients with resistant solid malignancies.
  • To determine the incidence and severity of other toxicities of temsirolimus in combination with pegylated liposomal doxorubicin in patients with resistant solid malignancies.

Secondary

  • To assess the pharmacokinetic profile of temsirolimus in combination with pegylated liposomal doxorubicin.
  • To determine any anti-tumor activity and response to the combination of temsirolimus and pegylated liposomal doxorubicin in treatment of patients with resistant solid malignancies.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

26

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Missouri
      • St. Louis, Missouri, États-Unis, 63110
        • Washington University School of Medicine

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Inclusion and Exclusion Criteria:

  • Patients must have a histologically or cytologically proven solid malignancy which is resistant to conventional therapy or for which no effective therapy is known.
  • Patients with measurable or non-measurable disease are eligible for entry to this study. In addition, patients without measurable or non-measurable disease are also eligible.
  • Patients must have recovered from the acute toxic effects of all prior chemotherapy, immunotherapy, or radiotherapy prior to entering this study. Neuropathy must have recovered to grade 1. No chemotherapy or radiotherapy may be given within 4 weeks prior to the start of protocol treatment.
  • Patients must be ≥18 years old.
  • ECOG 0-2 at study entry.
  • Patients must have a life expectancy of greater than 8 weeks.
  • Required Laboratory Values:
  • absolute neutrophil count ≥1,500/mm3
  • platelets ≥100,000/mm3
  • hemoglobin ≥9.0 g/dL
  • total bilirubin ≤1.5 x ULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤1.5 x ULN (≤2.5 x ULN for patients with liver metastases
  • alkaline phosphatase ≤2.5 x ULN
  • creatinine ≤1.5 x ULN OR
  • creatinine clearance ≥60 mL/min/1.732 for patients with creatinine levels above 2.0 mg/dl
  • serum cholesterol ≤350 mg/dL /9.0 mmol/L (fasting)
  • triglycerides ≤400 mg/dL (fasting)*
  • albumin ≥3.0 mg/dL
  • PT/INR ≤1.5, unless the patient is on full dose warfarin or stable dose of LMW heparin with a therapeutic INR of >1.5 - ≤3
  • Patients cannot be receiving enzyme-inducing antiepileptic drugs (EIAEDs; e.g., phenytoin, carbamazepine, phenobarbital) nor any other CYP3A4 inducer such as rifampin or St. John's wort, as these may decrease temsirolimus levels.
  • Patients with known hypersensitivity reactions to macrolide antibiotics (such as erythromycin, clarithromycin, and azithromycin) are not eligible for this trial.
  • For all sexually active patients, the use of adequate contraception (hormonal or barrier method of birth control) will be required prior to study entry and for the duration of study participation. Non-pregnant status will be determined in all women of childbearing potential. Pregnant and nursing women are not eligible.
  • Patients must not have active CNS disease.
  • Patients must have recovered from uncontrolled intercurrent illness including, but not limited to, ongoing or active infection, symptomatic congestive heart failure, unstable angina pectoris or cardiac arrhythmia.
  • Patients must have signed a Washington University, Human Research Protection Office (HRPO) approved informed consent. The patient should not have any serious medical or psychiatric illness that would prevent either the giving of informed consent or the receipt of treatment.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Non randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Cohort 1

Temsirolimus IV 15 mg weekly

Docetaxel 60 mg/m2 IV once every three weeks.
Médicament: Docétaxel
Autres noms:
  • Taxotère
Médicament: Temsirolimus
Autres noms:
  • Torisel
  • CCI-779
Expérimental: Cohort 2

Temsirolimus IV 25 mg weekly

Docetaxel IV 60 mg/m2 once every 3 weeks
Médicament: Docétaxel
Autres noms:
  • Taxotère
Médicament: Temsirolimus
Autres noms:
  • Torisel
  • CCI-779
Expérimental: Cohort 1A

Temsirolimus IV 15 mg weekly

Docetaxel IV 50 mg/m2 every 3 weeks.
Médicament: Docétaxel
Autres noms:
  • Taxotère
Médicament: Temsirolimus
Autres noms:
  • Torisel
  • CCI-779

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Délai
Définir la dose maximale tolérée (MTD) et les toxicités dose-limitantes (DLT) du temsirolimus en association avec la doxorubicine liposomale pégylée chez les patients atteints de tumeurs malignes solides résistantes.
Délai: Après l'achèvement du cycle 1 par tous les patients
Après l'achèvement du cycle 1 par tous les patients
Déterminer l'incidence et la gravité des autres toxicités du temsirolimus en association avec la doxorubicine liposomale pégylée chez les patients atteints de tumeurs malignes solides résistantes.
Délai: 30 jours après la fin du traitement
30 jours après la fin du traitement

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
To assess the pharmacokinetic profile of temsirolimus in combination with pegylated liposomal doxorubicin.
Délai: Through cycle 2 day 8
cycle 1 day 1, cycle 2 day 1 (pre-dose, 0.5 hours before end of temsirolimus infusion, 1.5 hours after start of temsirolimus infusion, 5 hours after start of temsirolimus infusion), cycle 2 day 3, cycle 2 day 5, and cycle 2 day 8
Through cycle 2 day 8
To determine any anti-tumor activity and response to the combination of temsirolimus and pegylated liposomal doxorubicin in treatment of patients with resistant solid malignancies.
Délai: End of study treatment
End of study treatment

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Washington University School of Medicine

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Liens utiles

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

8 mars 2008

Achèvement primaire (Réel)

1 mai 2011

Achèvement de l'étude (Réel)

1 juin 2011

Dates d'inscription aux études

Première soumission

20 juin 2008

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

20 juin 2008

Première publication (Estimation)

23 juin 2008

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

7 mars 2017

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

5 mars 2017

Dernière vérification

1 mars 2017

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 07-0444

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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