Diabétogénicité de la ciclosporine et du tacrolimus (CSATAC)

Contexte : Le diabète sucré post-transplantation (PTDM) est une complication des inhibiteurs de la calcineurine (IC) cyclosporine (CsA) et tacrolimus (Tac), mais il existe encore une grande controverse concernant le mécanisme conduisant à ce trouble. Plusieurs études utilisant des tests de tolérance au glucose intraveineux (IVGTT) ou oraux ont montré que la CsA et la Tac ont tendance à réduire la libération d'insuline, tandis que les corticostéroïdes augmentent la résistance à l'insuline. La diminution de la sécrétion d'insuline peut être le résultat de la toxicité des cellules bêta, de l'apoptose ou de l'inhibition de la signalisation de la calcineurine cessant la transcription du gène de l'insuline. La comparaison du médicament à l'aide d'IVGTT a montré que le métabolisme du glucose à long terme n'est pas significativement différent entre les deux. L'examen de la littérature révèle que certaines de ces données et l'incidence plus élevée observée de PTDM chez les receveurs traités au Tac sont contradictoires.

A notre connaissance, la comparaison des effets diabétogènes de la CsA et de la Tac, sans corticothérapie concomitante, n'a jamais été étudiée en utilisant le gold standard pour estimer la sensibilité à l'insuline ; un clamp glycémique euglycémique hyperinsulinémique (HEGC).

Hypothèses : CsA et Tac sont capables d'induire le diabète, en exerçant des effets aigus et chroniques sur la performance des cellules bêta pancréatiques et la sensibilité à l'insuline.

Les effets hypothétiques seront étudiés au cours des études suivantes :

1. Effet aigu chez 10 sujets sains subissant une HEGC
2. Effet chronique chez 10 patients urémiques pré-greffe subissant une HEGC

Méthodes : Les études sont randomisées, en double aveugle (étude 1) et en aveugle par l'investigateur (étude 2). Chaque sujet de l'étude participe à trois jours d'étude expérimentale avec un intervalle de 4 à 6 semaines. Un HEGC est effectué les jours d'étude, où le traitement comprend respectivement CsA, Tac et placebo dans un ordre aléatoire. Après une nuit de jeûne, le sujet sain / patient urémique arrive au laboratoire de recherche, où un cathéter est implanté dans chaque bras à des fins de prélèvement sanguin et de perfusion.

Induction du pouls : 6 mg/kg/min de glucose sont perfusés toutes les 10 minutes, suivis d'une pause de 9 minutes. De 30 à 90 min, du sang est prélevé toutes les minutes pour l'insuline et toutes les 10 minutes pour les mesures de glucose.

Première phase de sécrétion d'insuline : après 120 minutes, du glucose à raison de 0,3 g/kg (au maximum 25 g) est perfusé en 2 minutes et le cathéter est rincé avec 50 ml de solution saline isotonique. L'insuline, le glucose et le peptide C sont mesurés à quelques minutes d'intervalle.

Perfusion d'insuline/HEGC : une perfusion d'insuline de 1,0 mU/kg/min est initiée à la 165e minute et la glycémie est maintenue à 5,0 mmol/L, en utilisant une perfusion variable d'une dilution de glucose à 20 % tout au long des 120 minutes suivantes. Les 30 dernières minutes du clamp sont considérées comme la période d'état d'équilibre hyperinsulinémique. Outre le glucose, l'insuline et d'autres paramètres endocrinologiques, des mesures de concentration de médicament et de CaN seront également effectuées.

Perspectives : Les études devraient fournir des informations précieuses sur les effets diabétogènes de l'IC et montrer si la CsA et la Tac sont comparables ou non dans leur diabétogénicité. Les résultats seront pertinents pour le choix et le suivi des régimes immunosuppresseurs chez les greffés rénaux ainsi que pour le développement de meilleures modalités de traitement du diabète.