Diabetogenisitet av cyklosporin og takrolimus (CSATAC)

Bakgrunn: Diabetes mellitus (PTDM) etter transplantasjon er en komplikasjon av kalsineurinhemmere (CI) ciklosporin (CsA) og takrolimus (Tac), men det er fortsatt mye uenighet om mekanismen som fører til denne lidelsen. Flere studier som bruker intravenøse (IVGTT) eller orale glukosetoleransetester har vist at CsA og Tac har en tendens til å redusere insulinfrigjøring, mens kortikosteroider øker insulinresistens. Redusert insulinsekresjon kan være et resultat av beta-celletoksisitet, apoptose eller hemming av calcineurin-signalering som stopper insulingentranskripsjonen. Sammenligning av stoffet ved bruk av IVGTT har vist at langsiktig glukosemetabolisme ikke er signifikant forskjellig mellom de to. Gjennomgang av litteraturen viser at noen av disse dataene og den observerte høyere forekomsten av PTDM hos Tac-behandlede mottakere er motstridende.

Til eller kunnskap, sammenligning av de diabetogene effektene av CsA og Tac, uten samtidige kortikosteroider, har aldri blitt undersøkt ved å bruke gullstandarden for å estimere insulinfølsomhet; en hyperinsulinemisk euglykemisk glukoseklemme (HEGC).

Hypoteser: CsA og Tac er i stand til å indusere diabetes, ved å utøve akutte og kroniske effekter på bukspyttkjertelens beta-celle ytelse og insulinfølsomhet.

De antatte effektene vil bli undersøkt under følgende studier:

1. Akutt effekt hos 10 friske personer som gjennomgår HEGC
2. Kronisk effekt hos 10 uremiske pasienter før transplantasjon som gjennomgår HEGC

Metoder: Studiene er randomiserte, dobbeltblindede (studie 1) og etterforsker blindede (studie 2) cross-over design. Hvert studieobjekt deltar i tre eksperimentelle studiedager med et intervall på 4-6 uker. En HEGC gjennomføres på studiedagene, hvor behandlingen inkluderer henholdsvis CsA, Tac og placebo i tilfeldig rekkefølge. Etter en faste over natten ankommer den friske personen / uremisk pasient til forskningslaboratoriet, hvor et kateter implanteres i hver arm for blodprøvetaking og infusjonsformål.

Pulsinduksjon: Glukose 6 mg/kg/min infunderes hvert 10. minutt etterfulgt av en 9 minutters pause. Fra 30 til 90 minutter tas blod hvert minutt for insulin og hvert 10. minutt for glukosemålinger.

Første fase insulinsekresjon: Etter 120 minutter infunderes glukose 0,3 g/kg (maksimalt 25 g) over 2 minutter og kateteret skylles med 50 ml isotonisk saltvann. Insulin, glukose og c-peptid måles med noen minutters mellomrom.

Insulininfusjon/HEGC: 1,0 mU/kg/min insulininfusjon initieres ved 165. minutt og blodsukkernivået holdes på 5,0 mmol/L, ved bruk av variabel infusjon av en 20 % glukosefortynning gjennom de følgende 120 minuttene. De siste 30 minuttene av klemmen regnes som den hyperinsulinemiske steady state-perioden. Foruten glukose, insulin og andre endokrinologiske parametere, vil det også bli utført målinger av legemiddelkonsentrasjon og CaN.

Perspektiver: Studiene forventes å gi verdifull innsikt i de diabetogene effektene av CI, og å vise hvorvidt CsA og Tac er sammenlignbare i sin diabetesogenisitet. Resultatene vil være av relevans for valg og overvåking av immunsuppressive regimer hos nyretransplanterte, samt utvikling av bedre behandlingsmodaliteter for diabetes.