Diabetogenität von Cyclosporin und Tacrolimus (CSATAC)

Hintergrund: Posttransplantationsdiabetes mellitus (PTDM) ist eine Komplikation der Calcineurin-Inhibitoren (CI) Cyclosporin (CsA) und Tacrolimus (Tac), es gibt jedoch immer noch viele Kontroversen über den Mechanismus, der zu dieser Erkrankung führt. Mehrere Studien mit intravenösen (IVGTT) oder oralen Glukosetoleranztests haben gezeigt, dass CsA und Tac dazu neigen, die Insulinfreisetzung zu verringern, während Kortikosteroide die Insulinresistenz erhöhen. Eine verminderte Insulinsekretion kann auf Betazelltoxizität, Apoptose oder Hemmung des Calcineurin-Signalwegs zurückzuführen sein, wodurch die Insulin-Gentranskription gestoppt wird. Ein Vergleich des Arzneimittels mit IVGTT hat gezeigt, dass sich der langfristige Glukosestoffwechsel zwischen beiden nicht wesentlich unterscheidet. Die Durchsicht der Literatur zeigt, dass einige dieser Daten und die beobachtete höhere Inzidenz von PTDM bei mit Tac behandelten Empfängern widersprüchlich sind.

Aus heutiger Sicht wurde der Vergleich der diabetogenen Wirkungen von CsA und Tac ohne begleitende Kortikosteroide nie anhand des Goldstandards zur Abschätzung der Insulinsensitivität untersucht; eine hyperinsulinämische euglykämische Glukoseklemme (HEGC).

Hypothesen: CsA und Tac können Diabetes auslösen, indem sie akute und chronische Auswirkungen auf die Betazellleistung der Bauchspeicheldrüse und die Insulinsensitivität haben.

Die hypothetischen Auswirkungen werden in folgenden Studien untersucht:

1. Akute Wirkung bei 10 gesunden Probanden, die sich einer HEGC unterzogen
2. Chronische Wirkung bei 10 urämischen Patienten vor der Transplantation, die sich einer HEGC unterzogen

Methoden: Bei den Studien handelt es sich um randomisierte, doppelblinde (Studie 1) und untersucherverblindete (Studie 2) Crossover-Designs. Jeder Proband nimmt an drei experimentellen Studientagen im Abstand von 4-6 Wochen teil. An den Studientagen wird eine HEGC durchgeführt, wobei die Behandlung jeweils CsA, Tac und Placebo in zufälliger Reihenfolge umfasst. Nach einer Fastennacht über Nacht kommt der gesunde Proband/urämische Patient in das Forschungslabor, wo zur Blutentnahme und Infusion ein Katheter in jeden Arm implantiert wird.

Pulsinduktion: Glukose 6 mg/kg/min wird alle 10 Minuten infundiert, gefolgt von einer 9-minütigen Pause. 30 bis 90 Minuten lang wird jede Minute Blut für Insulin und alle 10 Minuten für Glukosemessungen entnommen.

Erste Phase der Insulinsekretion: Nach 120 Minuten werden 0,3 g/kg Glukose (maximal 25 g) über 2 Minuten infundiert und der Katheter mit 50 ml isotonischer Kochsalzlösung gespült. Insulin, Glukose und C-Peptid werden in Abständen von einigen Minuten gemessen.

Insulininfusion/HEGC: Die Insulininfusion mit 1,0 mU/kg/min wird in der 165. Minute eingeleitet und der Blutzuckerspiegel wird bei 5,0 mmol/l gehalten, wobei in den folgenden 120 Minuten eine variable Infusion einer 20 %igen Glukoseverdünnung erfolgt. Die letzten 30 Minuten der Klemme gelten als hyperinsulinämischer Steady-State-Zeitraum. Neben Glukose, Insulin und anderen endokrinologischen Parametern werden auch Messungen der Medikamentenkonzentration und des CaN durchgeführt.

Perspektiven: Von den Studien wird erwartet, dass sie wertvolle Erkenntnisse über die diabetogenen Wirkungen von CI liefern und zeigen, ob CsA und Tac in ihrer Diabetogenität vergleichbar sind oder nicht. Die Ergebnisse werden für die Auswahl und Überwachung immunsuppressiver Therapien bei Nierentransplantatempfängern sowie für die Entwicklung besserer Behandlungsmodalitäten für Diabetes von Bedeutung sein.