Diabetogenność cyklosporyny i takrolimusu (CSATAC)

Wstęp: Cukrzyca potransplantacyjna (PTDM) jest powikłaniem inhibitorów kalcyneuryny (CI), cyklosporyny (CsA) i takrolimusu (Tac), jednak nadal istnieje wiele kontrowersji dotyczących mechanizmu prowadzącego do tego zaburzenia. W kilku badaniach z wykorzystaniem dożylnych (IVGTT) lub doustnych testów tolerancji glukozy wykazano, że CsA i Tac mają tendencję do zmniejszania uwalniania insuliny, podczas gdy kortykosteroidy zwiększają oporność na insulinę. Zmniejszone wydzielanie insuliny może być skutkiem toksycznego działania na komórki beta, apoptozy lub hamowania sygnalizacji kalcyneuryny przerywającej transkrypcję genu insuliny. Porównanie leku za pomocą IVGTT wykazało, że długoterminowy metabolizm glukozy nie różni się istotnie między tymi dwoma. Przegląd literatury pokazuje, że niektóre z tych danych i obserwowana wyższa częstość występowania PTDM u biorców leczonych Tac są sprzeczne.

Według wiedzy, porównanie diabetogennych efektów CsA i Tac, bez jednoczesnego stosowania kortykosteroidów, nigdy nie było badane przy użyciu złotego standardu do oceny wrażliwości na insulinę; hiperinsulinemiczny euglikemiczny klamr glukozowy (HEGC).

Hipotezy: CsA i Tac mogą wywoływać cukrzycę, wywierając ostry i przewlekły wpływ na działanie komórek beta trzustki i wrażliwość na insulinę.

Hipotetyczne efekty zostaną zbadane podczas następujących badań:

1. Ostry efekt u 10 zdrowych osób poddawanych HEGC
2. Przewlekły efekt u 10 pacjentów z mocznicą przed przeszczepem poddawanych HEGC

Metody: Badania są randomizowane, podwójnie zaślepione (badanie 1) i zaślepione przez badaczy (badanie 2), krzyżowe. Każdy badany uczestniczy w trzech eksperymentalnych dniach badania w odstępie 4-6 tygodni. HEGC przeprowadza się w dniach badania, w których leczenie obejmuje odpowiednio CsA, Tac i placebo w przypadkowej kolejności. Po całonocnym poście zdrowy osobnik/pacjent z mocznicą przybywa do laboratorium badawczego, gdzie do każdego ramienia wszczepiany jest cewnik w celu pobrania krwi i infuzji.

Indukcja pulsu: Glukoza 6 mg/kg/min jest podawana co 10 minut, po czym następuje 9-minutowa przerwa. Od 30 do 90 min co minutę pobierana jest krew na insulinę i co 10 min na pomiar glukozy.

Pierwsza faza wydzielania insuliny: Po 120 minutach podaje się glukozę 0,3 g/kg (maksymalnie 25 g) przez 2 minuty i cewnik przepłukuje 50 ml izotonicznej soli fizjologicznej. Insulina, glukoza i c-peptyd są mierzone w kilkuminutowych odstępach.

Infuzja insuliny/HEGC: Infuzja insuliny z szybkością 1,0 mU/kg/min rozpoczyna się w 165. minucie, a poziom glukozy we krwi utrzymuje się na poziomie 5,0 mmol/l, stosując zmienną infuzję 20% rozcieńczenia glukozy przez następne 120 minut. Ostatnie 30 minut klamry uważa się za okres stanu stacjonarnego hiperinsulinemii. Oprócz glukozy, insuliny i innych parametrów endokrynologicznych wykonane zostaną również pomiary stężenia leków i CaN.

Perspektywy: Oczekuje się, że badania dadzą cenny wgląd w diabetogenne działanie CI i wykażą, czy CsA i Tac są porównywalne pod względem diabetogenności. Wyniki będą miały znaczenie przy wyborze i monitorowaniu schematów leczenia immunosupresyjnego u biorców przeszczepów nerki, a także przy opracowywaniu lepszych metod leczenia cukrzycy.