Diabetogenicidade da Ciclosporina e do Tacrolimus (CSATAC)

Introdução: A diabetes mellitus pós-transplante (PTDM) é uma complicação dos inibidores da calcineurina (IC), ciclosporina (CsA) e tacrolimus (Tac), mas ainda existe muita controvérsia quanto ao mecanismo que leva a esta doença. Vários estudos usando testes de tolerância à glicose intravenosa (IVGTT) ou oral mostraram que a CsA e a Tac tendem a reduzir a liberação de insulina, enquanto os corticosteroides aumentam a resistência à insulina. A diminuição da secreção de insulina pode ser o resultado da toxicidade das células beta, apoptose ou inibição da sinalização da calcineurina que interrompe a transcrição do gene da insulina. A comparação da droga com IVGTT mostrou que o metabolismo da glicose a longo prazo não é significativamente diferente entre os dois. A revisão da literatura mostra que alguns desses dados e a maior incidência observada de PTDM em receptores tratados com Tac são conflitantes.

Até onde sabemos, a comparação dos efeitos diabetogênicos de CsA e Tac, sem corticosteróides concomitantes, nunca foi investigada usando o padrão-ouro para estimar a sensibilidade à insulina; um grampo de glicose euglicêmico hiperinsulinêmico (HEGC).

Hipóteses: CsA e Tac são capazes de induzir diabetes, exercendo efeitos agudos e crônicos no desempenho das células beta do pâncreas e na sensibilidade à insulina.

Os efeitos hipotéticos serão investigados durante os seguintes estudos:

1. Efeito agudo em 10 indivíduos saudáveis ​​submetidos a HEGC
2. Efeito crônico em 10 pacientes urêmicos pré-transplante submetidos a HEGC

Métodos: Os estudos são randomizados, duplo-cegos (Estudo 1) e investigadores cruzados (Estudo 2) cegos. Cada sujeito do estudo participa de três dias de estudo experimental com um intervalo de 4-6 semanas. Um HEGC é realizado nos dias do estudo, onde o tratamento inclui CsA, Tac e placebo, respectivamente, em ordem aleatória. Após um jejum noturno, o sujeito saudável / paciente urêmico chega ao laboratório de pesquisa, onde um cateter é implantado em cada braço para coleta de sangue e fins de infusão.

Indução de pulso: Glicose 6 mg/kg/min é infundida a cada 10 minutos, seguida de uma pausa de 9 minutos. De 30 a 90 minutos, o sangue é coletado a cada minuto para insulina e a cada 10 minutos para medições de glicose.

Secreção de insulina de primeira fase: Após 120 minutos, glicose 0,3 g/kg (máximo de 25 g) é infundida durante 2 min e o cateter é lavado com 50 ml de solução salina isotônica. Insulina, glicose e peptídeo-c são medidos com alguns minutos de intervalo.

Infusão de insulina/HEGC: A infusão de insulina 1,0 mU/kg/min é iniciada no 165º minuto e os níveis de glicose no sangue são mantidos em 5,0 mmol/L, usando infusão variável de uma diluição de 20% de glicose ao longo dos 120 minutos seguintes. Os 30 minutos finais do grampo são considerados o período de estado estacionário hiperinsulinêmico. Além de glicose, insulina e outros parâmetros endocrinológicos, também serão realizadas medições de concentração de drogas e CaN.

Perspectivas: Espera-se que os estudos forneçam informações valiosas sobre os efeitos diabetogênicos do IC e mostrem se a CsA e a Tac são ou não comparáveis ​​em sua diabetogenicidade. Os resultados serão relevantes para a escolha e monitoramento de regimes imunossupressores em receptores de transplante renal, bem como para o desenvolvimento de melhores modalidades de tratamento para diabetes.