Diabetogenicidad de ciclosporina y tacrolimus (CSATAC)

Antecedentes: la diabetes mellitus postrasplante (DMPT) es una complicación de los inhibidores de la calcineurina (IC) ciclosporina (CsA) y tacrolimus (Tac), pero aún existe mucha controversia sobre el mecanismo que conduce a este trastorno. Varios estudios que utilizan pruebas de tolerancia a la glucosa por vía intravenosa (IVGTT) u oral han demostrado que CsA y Tac tienden a reducir la liberación de insulina, mientras que los corticosteroides aumentan la resistencia a la insulina. La disminución de la secreción de insulina puede ser el resultado de la toxicidad de las células beta, la apoptosis o la inhibición de la señalización de la calcineurina que interrumpe la transcripción del gen de la insulina. La comparación del fármaco con IVGTT ha demostrado que el metabolismo de la glucosa a largo plazo no es significativamente diferente entre los dos. La revisión de la literatura revela que algunos de estos datos y la mayor incidencia observada de PTDM en los receptores tratados con Tac son contradictorios.

Hasta el momento, la comparación de los efectos diabetogénicos de CsA y Tac, sin corticosteroides concomitantes, nunca se ha investigado utilizando el estándar de oro para estimar la sensibilidad a la insulina; una abrazadera de glucosa euglucémica hiperinsulinémica (HEGC).

Hipótesis: CsA y Tac son capaces de inducir diabetes, ejerciendo efectos agudos y crónicos sobre el rendimiento de las células beta del páncreas y la sensibilidad a la insulina.

Los efectos hipotéticos se investigarán durante los siguientes estudios:

1. Efecto agudo en 10 sujetos sanos sometidos a HEGC
2. Efecto crónico en 10 pacientes urémicos pretrasplante sometidos a HEGC

Métodos: Los estudios son diseños cruzados aleatorios, doble ciego (Estudio 1) y cegado por el investigador (Estudio 2). Cada sujeto de estudio participa en tres días de estudio experimental con un intervalo de 4 a 6 semanas. Se realiza un HEGC en los días de estudio, donde el tratamiento incluye CsA, Tac y placebo respectivamente en orden aleatorio. Después de un ayuno nocturno, el sujeto sano/paciente urémico llega al laboratorio de investigación, donde se implanta un catéter en cada brazo para la toma de muestras de sangre y la infusión.

Inducción de pulsos: se infunden 6 mg/kg/min de glucosa cada 10 minutos seguidos de una pausa de 9 minutos. De 30 a 90 min se extrae sangre cada minuto para la insulina y cada 10 minutos para las mediciones de glucosa.

Primera fase de secreción de insulina: Después de 120 minutos, se infunde glucosa 0,3 g/kg (máximo 25 g) durante 2 minutos y el catéter se enjuaga con 50 ml de solución salina isotónica. La insulina, la glucosa y el péptido c se miden con intervalos de unos pocos minutos.

Infusión de insulina/HEGC: la infusión de insulina de 1,0 mU/kg/min se inicia en el minuto 165 y los niveles de glucosa en sangre se mantienen en 5,0 mmol/L, utilizando una infusión variable de una dilución de glucosa al 20 % durante los siguientes 120 minutos. Los 30 minutos finales de la pinza se consideran el período de estado estacionario hiperinsulinémico. Además de glucosa, insulina y otros parámetros endocrinológicos, también se realizarán mediciones de concentración de fármaco y CaN.

Perspectivas: Se espera que los estudios brinden información valiosa sobre los efectos diabetogénicos de la IC y muestren si CsA y Tac son o no comparables en su diabetogenicidad. Los resultados serán relevantes para la elección y el seguimiento de regímenes inmunosupresores en receptores de trasplantes de riñón, así como para el desarrollo de mejores modalidades de tratamiento para la diabetes.