シクロスポリンとタクロリムスの糖尿病原性 (CSATAC)

背景: 移植後糖尿病 (PTDM) は、カルシニューリン阻害剤 (CI)、シクロスポリン (CsA) およびタクロリムス (Tac) の合併症ですが、この疾患を引き起こすメカニズムに関しては依然として多くの議論が存在します。 静脈内 (IVGTT) または経口ブドウ糖負荷試験を使用したいくつかの研究では、CsA と Tac がインスリン放出を低下させる傾向があるのに対し、コルチコステロイドはインスリン抵抗性を増加させることが示されています。 インスリン分泌の減少は、ベータ細胞の毒性、アポトーシス、またはインスリン遺伝子の転写を停止するカルシニューリンシグナル伝達の阻害の結果である可能性があります。 IVGTT を使用した薬剤を比較すると、長期的なグルコース代謝は 2 つの間で有意な差がないことが示されました。 文献を検討すると、これらのデータの一部と、Tac 治療を受けた患者で観察された PTDM の高い発生率が矛盾していることがわかります。

知る限り、コルチコステロイドを併用しない場合の CsA と Tac の糖尿病誘発効果の比較は、インスリン感受性を推定するためのゴールドスタンダードを使用して調査されたことはありません。高インスリン血症正常血糖グルコースクランプ（HEGC）。

仮説: CsA と Tac は、膵臓のベータ細胞のパフォーマンスとインスリン感受性に急性および慢性の影響を及ぼし、糖尿病を誘発する可能性があります。

仮説上の効果は、次の研究中に調査されます。

1. HEGCを受けている10人の健康な被験者における急性影響
2. HEGCを受けている移植前尿毒症患者10人における慢性影響

方法: 研究は、無作為化、二重盲検 (研究 1) および研究者盲検 (研究 2) クロスオーバー設計です。 各研究対象者は、4 ～ 6 週間の間隔で 3 日間の実験研究に参加します。 HEGCは研究日に実施され、治療にはCsA、Tac、およびプラセボがそれぞれランダムな順序で含まれます。 一晩の絶食の後、健康な被験者/尿毒症患者は研究室に到着し、そこで採血と注入のために各腕にカテーテルが埋め込まれます。

パルス誘導: グルコース 6 mg/kg/分を 10 分ごとに注入し、その後 9 分間休止します。 30 分から 90 分間、インスリンの場合は 1 分ごとに、グルコース測定の場合は 10 分ごとに血液が採取されます。

第 1 段階のインスリン分泌: 120 分後、グルコース 0.3 g/kg (最大 25 g) を 2 分間かけて注入し、カテーテルを 50 ml の等張食塩水でフラッシュします。 インスリン、グルコース、C-ペプチドは数分間隔で測定されます。

インスリン注入／ＨＥＧＣ：１．０ｍＵ／ｋｇ／分のインスリン注入を１６５分目に開始し、その後の１２０分間を通じて２０％グルコース希釈の可変注入を使用して血糖値を５．０ｍｍｏｌ／Ｌに維持する。 クランプの最後の 30 分は、高インスリン血症の定常状態期間とみなされます。 グルコース、インスリン、その他の内分泌学的パラメーターに加えて、薬物濃度と CaN の測定も行われます。

展望: この研究は、CI の糖尿病誘発効果について貴重な洞察を与え、CsA と Tac が糖尿病誘発性において同等であるかどうかを示すことが期待されています。 この結果は、腎臓移植レシピエントにおける免疫抑制療法の選択とモニタリング、さらには糖尿病のより良い治療法の開発に関連するでしょう。