Diabetogenita cyklosporinu a takrolimu (CSATAC)

Východiska: Posttransplantační diabetes mellitus (PTDM) je komplikací kalcineurinových inhibitorů (CI) cyklosporinu (CsA) a takrolimu (Tac), ale stále existuje mnoho kontroverzí ohledně mechanismu vedoucího k této poruše. Několik studií používajících intravenózní (IVGTT) nebo orální glukózové toleranční testy ukázalo, že CsA a Tac mají tendenci snižovat uvolňování inzulínu, zatímco kortikosteroidy zvyšují inzulínovou rezistenci. Snížená sekrece inzulínu může být důsledkem toxicity beta-buněk, apoptózy nebo inhibice kalcineurinové signalizace zastavující transkripci genu inzulínu. Srovnání léku pomocí IVGTT ukázalo, že dlouhodobý metabolismus glukózy se mezi těmito dvěma významně neliší. Z přehledu literatury vyplývá, že některá z těchto údajů a pozorovaný vyšší výskyt PTDM u příjemců léčených Tac jsou v rozporu.

Podle znalostí nebylo srovnání diabetogenních účinků CsA a Tac bez souběžných kortikosteroidů nikdy zkoumáno pomocí zlatého standardu pro odhad citlivosti na inzulín; hyperinzulinemický euglykemický glukózový clamp (HEGC).

Hypotézy: CsA a Tac jsou schopny vyvolat diabetes tím, že projevují akutní a chronické účinky na výkonnost beta-buněk pankreatu a citlivost na inzulín.

Předpokládané účinky budou zkoumány během následujících studií:

1. Akutní účinek u 10 zdravých subjektů podstupujících HEGC
2. Chronický účinek u 10 předtransplantačních uremických pacientů podstupujících HEGC

Metody: Studie jsou randomizované, dvojitě zaslepené (Studie 1) a zaslepené zkoušejícím (Studie 2) zkřížené návrhy. Každý studovaný subjekt se účastní tří experimentálních studijních dnů s intervalem 4-6 týdnů. HEGC se provádí ve dnech studie, kde léčba zahrnuje CsA, Tac a placebo v daném pořadí v náhodném pořadí. Po celonočním hladovění se zdravý subjekt / uremický pacient dostává do výzkumné laboratoře, kde je do každé paže implantován katétr pro účely odběru krve a infuze.

Indukce pulzu: Infuze glukózy 6 mg/kg/min se podává každých 10 minut a následuje 9minutová pauza. Od 30 do 90 minut se odebírá krev každou minutu pro inzulín a každou 10 minutu pro měření glukózy.

První fáze sekrece inzulínu: Po 120 minutách se po dobu 2 minut podá glukóza 0,3 g/kg (maximálně 25 g) a katetr se propláchne 50 ml izotonického fyziologického roztoku. Inzulin, glukóza a c-peptid se měří v několikaminutových intervalech.

Inzulinová infuze/HEGC: Infuze inzulinu 1,0 mU/kg/min se zahájí ve 165. minutě a hladiny glukózy v krvi se udržují na 5,0 mmol/l pomocí variabilní infuze 20% ředění glukózy během následujících 120 minut. Posledních 30 minut svorky je považováno za periodu hyperinzulinemického ustáleného stavu. Kromě glukózy, inzulinu a dalších endokrinologických parametrů budou prováděna také měření koncentrace léčiva a CaN.

Perspektivy: Očekává se, že studie poskytnou cenný pohled na diabetogenní účinky CI a prokážou, zda jsou CsA a Tac srovnatelné ve své diabetogenitě. Výsledky budou mít význam pro volbu a monitorování imunosupresivních režimů u příjemců transplantovaných ledvin a také pro vývoj lepších léčebných modalit pro diabetes.