Diabetogenicitet av cyklosporin och takrolimus (CSATAC)

Bakgrund: Diabetes mellitus efter transplantation (PTDM) är en komplikation av kalcineurinhämmarna (CI) ciklosporin (CsA) och Takrolimus (Tac), men det finns fortfarande mycket kontroverser angående mekanismen som leder till denna störning. Flera studier med intravenösa (IVGTT) eller orala glukostoleranstest har visat att CsA och Tac tenderar att minska insulinfrisättningen, medan kortikosteroider ökar insulinresistensen. Minskad insulinsekretion kan vara resultatet av betacellstoxicitet, apoptos eller hämning av calcineurinsignalering som upphör med insulingentranskriptionen. Att jämföra läkemedlet med IVGTT har visat att glukosmetabolismen på lång sikt inte skiljer sig signifikant mellan de två. Granskning av litteraturen visar att vissa av dessa data och den observerade högre förekomsten av PTDM hos Tac-behandlade mottagare är motstridiga.

Till eller kunskap, jämförelse av de diabetogena effekterna av CsA och Tac, utan samtidiga kortikosteroider, har aldrig undersökts med hjälp av guldstandarden för att uppskatta insulinkänslighet; en hyperinsulinemisk euglykemisk glukosklämma (HEGC).

Hypoteser: CsA och Tac kan inducera diabetes genom att utöva akuta och kroniska effekter på bukspottkörtelns betacellsprestanda och insulinkänslighet.

De hypotetiska effekterna kommer att undersökas under följande studier:

1. Akut effekt hos 10 friska försökspersoner som genomgår HEGC
2. Kronisk effekt hos 10 uremiska patienter före transplantation som genomgår HEGC

Metoder: Studierna är randomiserade, dubbelblindade (Studie 1) och forskarblindade (Studie 2) cross-over-designer. Varje försöksperson deltar i tre experimentella studiedagar med ett intervall på 4-6 veckor. En HEGC genomförs på studiedagarna, där behandlingen inkluderar CsA, Tac respektive placebo i slumpmässig ordning. Efter en fasta över natten anländer den friska patienten/uremisk patient till forskningslaboratoriet, där en kateter implanteras i varje arm för blodprovs- och infusionsändamål.

Pulsinduktion: Glukos 6 mg/kg/min infunderas var 10:e minut följt av en 9 minuters paus. Från 30 till 90 minuter tas blod varje minut för insulin och var tionde minut för glukosmätningar.

Första fasens insulinutsöndring: Efter 120 minuter infunderas glukos 0,3 g/kg (maximalt 25 g) under 2 minuter och katetern spolas med 50 ml isoton saltlösning. Insulin, glukos och c-peptid mäts med några minuters mellanrum.

Insulininfusion/HEGC: 1,0 mU/kg/min insulininfusion initieras vid den 165:e minuten och blodsockernivåerna hålls vid 5,0 mmol/L, med hjälp av variabel infusion av en 20 % glukosspädning under de följande 120 minuterna. De sista 30 minuterna av klämman anses vara den hyperinsulinaemiska steady state-perioden. Förutom glukos, insulin och andra endokrinologiska parametrar kommer även mätningar av läkemedelskoncentration och CaN att utföras.

Perspektiv: Studierna förväntas ge värdefull insikt i de diabetogena effekterna av CI och visa om CsA och Tac är jämförbara i sin diabetesogenicitet eller inte. Resultaten kommer att vara av relevans för val och övervakning av immunsuppressiva regimer hos njurtransplanterade mottagare samt utvecklingen av bättre behandlingsmetoder för diabetes.