Диабетогенность циклоспорина и такролимуса (CSATAC)

Предыстория: Посттрансплантационный сахарный диабет (ПТСД) является осложнением ингибиторов кальциневрина (КИ) циклоспорина (CsA) и такролимуса (Tac), но все еще существует много споров относительно механизма, приводящего к этому заболеванию. Несколько исследований с использованием внутривенных (IVGTT) или пероральных тестов на толерантность к глюкозе показали, что CsA и Tac имеют тенденцию снижать высвобождение инсулина, в то время как кортикостероиды повышают резистентность к инсулину. Снижение секреции инсулина может быть результатом токсичности бета-клеток, апоптоза или ингибирования передачи сигналов кальциневрина, что приводит к прекращению транскрипции гена инсулина. Сравнение препарата с использованием IVGTT показало, что долгосрочный метаболизм глюкозы между ними существенно не отличается. Обзор литературы показывает, что некоторые из этих данных и наблюдаемая более высокая частота ПТСД у реципиентов, получавших Tac, противоречат друг другу.

Насколько известно, сравнение диабетогенных эффектов CsA и Tac без сопутствующих кортикостероидов никогда не проводилось с использованием золотого стандарта для оценки чувствительности к инсулину; гиперинсулинемический эугликемический клэмп глюкозы (HEGC).

Гипотезы: CsA и Tac способны индуцировать диабет, оказывая острое и хроническое воздействие на работу бета-клеток поджелудочной железы и чувствительность к инсулину.

Предполагаемые эффекты будут изучены в ходе следующих исследований:

1. Острый эффект у 10 здоровых субъектов, перенесших HEGC
2. Хронический эффект у 10 пациентов с уремией до трансплантации, перенесших HEGC

Методы: исследования являются рандомизированными, двойными слепыми (Исследование 1) и слепыми исследователями (Исследование 2) перекрестными планами. Каждый испытуемый участвует в трех экспериментальных учебных днях с интервалом 4-6 недель. HEGC проводят в дни исследования, когда лечение включает CsA, Tac и плацебо соответственно в случайном порядке. После ночного голодания здоровый субъект/пациент с уремией поступает в исследовательскую лабораторию, где в каждую руку имплантируют катетер для забора крови и инфузии.

Пульсовая индукция: глюкоза 6 мг/кг/мин вводится каждые 10 минут с последующей 9-минутной паузой. От 30 до 90 минут кровь берут каждую минуту для инсулина и каждую 10-ю минуту для измерения глюкозы.

Первая фаза секреции инсулина: через 120 минут вводят глюкозу 0,3 г/кг (максимум 25 г) в течение 2 минут и катетер промывают 50 мл изотонического раствора. Инсулин, глюкоза и с-пептид измеряются с интервалом в несколько минут.

Инфузия инсулина/HEGC: инфузию инсулина 1,0 мЕд/кг/мин начинают на 165-й минуте, а уровень глюкозы в крови поддерживают на уровне 5,0 ммоль/л, используя переменную инфузию 20% разведения глюкозы в течение следующих 120 минут. Последние 30 минут клэмпа считаются периодом стабилизации гиперинсулинемии. Помимо глюкозы, инсулина и других эндокринологических параметров, также будут проводиться измерения концентрации лекарств и CaN.

Перспективы: ожидается, что исследования дадут ценную информацию о диабетогенных эффектах КИ и покажут, сопоставимы ли CsA и Tac по их диабетогенности. Результаты будут иметь отношение к выбору и мониторингу иммуносупрессивных схем у реципиентов почечного трансплантата, а также к разработке более эффективных методов лечения диабета.