Diabetogenicitet af Cyclosporin og Tacrolimus (CSATAC)

Baggrund: Post-transplantation diabetes mellitus (PTDM) er en komplikation af calcineurinhæmmere (CI) cyclosporin (CsA) og Tacrolimus (Tac), men der er stadig megen kontrovers vedrørende mekanismen, der fører til denne lidelse. Adskillige undersøgelser med intravenøse (IVGTT) eller orale glucosetolerancetest har vist, at CsA og Tac har tendens til at reducere insulinfrigivelsen, mens kortikosteroider øger insulinresistens. Nedsat insulinsekretion kan være resultatet af beta-celletoksicitet, apoptose eller hæmning af calcineurin-signalering, der ophører med insulingentransskription. Sammenligning af lægemidlet ved hjælp af IVGTT har vist, at langsigtet glukosemetabolisme ikke er signifikant forskellig mellem de to. Gennemgang af litteraturen viser, at nogle af disse data og den observerede højere forekomst af PTDM hos Tac-behandlede modtagere er modstridende.

Til eller viden, sammenligning af de diabetogene virkninger af CsA og Tac, uden samtidige kortikosteroider, er aldrig blevet undersøgt ved hjælp af guldstandarden til at estimere insulinfølsomhed; en hyperinsulinemisk euglykæmisk glucoseklemme (HEGC).

Hypoteser: CsA og Tac er i stand til at inducere diabetes ved at udøve akutte og kroniske effekter på bugspytkirtlens beta-celle ydeevne og insulinfølsomhed.

De formodede effekter vil blive undersøgt i følgende undersøgelser:

1. Akut effekt hos 10 raske forsøgspersoner, der gennemgår HEGC
2. Kronisk effekt hos 10 præ-transplanterede uremiske patienter, der gennemgår HEGC

Metoder: Studierne er randomiserede, dobbeltblindede (studie 1) og investigator-blindede (studie 2) cross-over designs. Hvert forsøgsperson deltager i tre forsøgsdage med et interval på 4-6 uger. Der udføres en HEGC på studiedagene, hvor behandlingen omfatter henholdsvis CsA, Tac og placebo i tilfældig rækkefølge. Efter en faste natten over ankommer den raske forsøgsperson / uremisk patient til forskningslaboratoriet, hvor et kateter implanteres i hver arm til blodprøvetagning og infusionsformål.

Pulsinduktion: Glukose 6 mg/kg/min infunderes hvert 10. minut efterfulgt af en 9 minutters pause. Fra 30 til 90 minutter udtages blod hvert minut for insulin og hvert 10. minut for glukosemålinger.

Første fase insulinsekretion: Efter 120 minutter infunderes glukose 0,3 g/kg (maksimalt 25 g) over 2 minutter, og kateteret skylles med 50 ml isotonisk saltvand. Insulin, glukose og c-peptid måles med få minutters mellemrum.

Insulininfusion/HEGC: 1,0 mU/kg/min insulininfusion påbegyndes ved det 165. minut, og blodsukkerniveauet holdes på 5,0 mmol/L ved hjælp af variabel infusion af en 20 % glucosefortynding gennem de følgende 120 minutter. De sidste 30 minutter af klemmen betragtes som den hyperinsulinæmiske steady state-periode. Udover glukose, insulin og andre endokrinologiske parametre vil der også blive udført målinger af lægemiddelkoncentration og CaN.

Perspektiver: Studierne forventes at give værdifuld indsigt i de diabetogene virkninger af CI, og at vise hvorvidt CsA og Tac er sammenlignelige i deres diabetesogenicitet. Resultaterne vil være af relevans for valg og monitorering af immunsuppressive regimer hos nyretransplanterede modtagere samt udvikling af bedre behandlingsmodaliteter for diabetes.