Diabetogeniteit van ciclosporine en tacrolimus (CSATAC)

Achtergrond: Post-transplantatie diabetes mellitus (PTDM) is een complicatie van de calcineurineremmers (CI) ciclosporine (CsA) en Tacrolimus (Tac), maar er bestaat nog veel controverse over het mechanisme dat tot deze aandoening leidt. Verschillende onderzoeken met intraveneuze (IVGTT) of orale glucosetolerantietests hebben aangetoond dat CsA en Tac de insulineafgifte verminderen, terwijl corticosteroïden de insulineresistentie verhogen. Een verminderde insulinesecretie kan het gevolg zijn van bètaceltoxiciteit, apoptose of remming van calcineurinesignalering die de transcriptie van het insulinegen stopt. Het vergelijken van het medicijn met behulp van IVGTT heeft aangetoond dat het glucosemetabolisme op de lange termijn niet significant verschilt tussen de twee. Bij bestudering van de literatuur blijkt dat sommige van deze gegevens en de waargenomen hogere incidentie van PTDM bij met Tac behandelde ontvangers tegenstrijdig zijn.

Voor zover bekend is vergelijking van de diabetogene effecten van CsA en Tac, zonder gelijktijdige corticosteroïden, nooit onderzocht met behulp van de gouden standaard om de insulinegevoeligheid te schatten; een hyperinsulinemische euglycemische glucoseklem (HEGC).

Hypothesen: CsA en Tac kunnen diabetes induceren door acute en chronische effecten uit te oefenen op de bètacelprestaties van de alvleesklier en de insulinegevoeligheid.

De veronderstelde effecten zullen worden onderzocht tijdens de volgende studies:

1. Acuut effect bij 10 gezonde proefpersonen die HEGC ondergingen
2. Chronisch effect bij 10 pre-transplantatie uremische patiënten die HEGC ondergingen

Methoden: De onderzoeken zijn gerandomiseerd, dubbelblind (onderzoek 1) en onderzoeker-geblindeerd (onderzoek 2) cross-over designs. Elke proefpersoon neemt deel aan drie experimentele studiedagen met een interval van 4-6 weken. Op de studiedagen wordt een HEGC uitgevoerd, waarbij de behandeling bestaat uit respectievelijk CsA, Tac en placebo in willekeurige volgorde. Na een nacht vasten arriveert de gezonde proefpersoon / uremische patiënt in het onderzoekslaboratorium, waar een katheter in elke arm wordt geïmplanteerd voor bloedafname en infusie.

Pulsinductie: Glucose 6 mg/kg/min wordt elke 10 minuten geïnfundeerd, gevolgd door een pauze van 9 minuten. Van 30 tot 90 minuten wordt elke minuut bloed afgenomen voor insuline en elke 10e minuut voor glucosemetingen.

Eerste fase insulinesecretie: Na 120 minuten wordt 0,3 g/kg glucose (maximaal 25 g) geïnfundeerd gedurende 2 minuten en de katheter wordt gespoeld met 50 ml isotone zoutoplossing. Insuline, glucose en c-peptide worden met tussenpozen van enkele minuten gemeten.

Insuline-infusie/HEGC: 1,0 mE/kg/min insuline-infusie wordt gestart op de 165e minuut en de bloedglucosespiegels worden op 5,0 mmol/L gehouden, met behulp van variabele infusie van een 20% glucoseverdunning gedurende de volgende 120 minuten. De laatste 30 minuten van de clamp worden beschouwd als de hyperinsulinemische steady-state-periode. Naast glucose, insuline en andere endocrinologische parameters zullen ook metingen van geneesmiddelconcentratie en CaN worden uitgevoerd.

Perspectieven: De studies zullen naar verwachting waardevol inzicht geven in de diabetogene effecten van CI, en laten zien of CsA en Tac al dan niet vergelijkbaar zijn in hun diabetogeniciteit. De resultaten zullen relevant zijn voor de keuze en monitoring van immunosuppressieve regimes bij ontvangers van een niertransplantatie, evenals voor de ontwikkeling van betere behandelingsmodaliteiten voor diabetes.