Traitement du lupus érythémateux disséminé (LES) avec de la N-acétylcystéine (NAC)
Traitement du lupus érythémateux disséminé (LES) avec la N-acétylcystéine (NAC) (SNAC)
Le lupus érythémateux disséminé (LES) est une maladie inflammatoire chronique qui a souvent des conséquences débilitantes et potentiellement mortelles. La cause du LES est inconnue et les thérapies actuelles manquent de spécificité et entraînent des effets secondaires importants. Nous avons précédemment découvert l'épuisement du glutathion dans les lymphocytes de patients atteints de LED et associé ce changement métabolique à l'élévation du potentiel transmembranaire mitochondrial.
Cette étude titrera jusqu'à la tolérance au cours d'une période initiale de 3 mois en ouvert, puis les sujets seront randomisés dans l'un des 2 bras.
Il a été déterminé par analyse statistique que chaque groupe doit avoir 105 sujets. Tous les sujets seront inscrits et évalués pour la tolérance de la NAC entre des doses de 2,4 g/jour et 4,8 g/jour pendant 3 mois. Après une phase de titration de dose en ouvert de 3 mois, les sujets SLE seront randomisés en 2 groupes de 105 sujets soit pour continuer la dose tolérée de NAC, soit pour passer à un nombre égal de gélules placebo. Il y aura jusqu'à sept visites d'étude par sujet SLE, y compris les visites de dépistage et de lavage. Les visites 2 à 6 seront programmées à trois mois d'intervalle. L'étude durera 13 mois avec la visite de lavage. Chaque sujet donnera environ 100 ml de sang pour des études de biomarqueurs à chaque visite. Des sujets témoins sains donneront du sang en même temps. Ils seront appariés aux sujets SLE selon le sexe, l'âge dans les 10 ans et l'origine ethnique. Leur sang servira de référence pour les dosages de biomarqueurs.
Un formulaire de consentement est requis pour participer à l'étude de phase II.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Les sujets prendront de la NAC dans une gamme de doses de 2,4 g/jour à 4,8 g/jour qui sera titrée jusqu'à la tolérance au cours d'une période initiale de 3 mois en ouvert. Après la période de 3 mois en ouvert, les patients de chaque bras continueront à prendre un nombre égal de gélules représentant une dose titrée jusqu'à la tolérance. A titre d'exemple, les patients tolérant 2,4 g/jour, soit 4 gélules contenant 600 mg de NAC, après 3 mois seront randomisés pour prendre 4 gélules de NAC ou 4 placebo (2,4 g/jour de dextrose) deux fois par jour pendant les 9 mois suivants.
La principale variable de résultat sera la réponse (oui/non) au SLE Respinder Index ou SRI au mois 12 (réduction ≥ 4 points du score SELENA-SLEDAI et donc également appelé SRI-4 ; pas de nouveau score BILAG A dans le domaine des organes et pas de plus d'un nouveau score du domaine d'organe BILAG B ; et aucune aggravation du score d'évaluation globale du médecin (PGA)) de ≥ 0,3 point par rapport à l'inclusion). Une réponse positive ne nécessitera également aucun échec thérapeutique, défini comme la nécessité d'un traitement non protocolaire, c'est-à-dire de nouveaux immunosuppresseurs ou antipaludéens ; corticostéroïdes augmentés ou parentéraux ; ou arrêt prématuré du traitement à l'étude. Les corticostéroïdes peuvent être réduits à la discrétion de l'investigateur, en fonction de l'activité de la maladie. Quatre semaines après la randomisation, une fois diminués, les corticostéroïdes ne peuvent être augmentés à nouveau qu'à la posologie précédant la dernière étape de diminution progressive ; toute augmentation plus importante sera considérée comme un échec thérapeutique. De plus, toute augmentation de la posologie des corticoïdes au cours des 3 derniers mois de l'essai entraînera une déclaration d'échec thérapeutique.
Nous surveillerons la tolérance et la sécurité, et évaluerons SLEDAI, BILAG, FAS, PROMIS, ASRS, l'utilisation de la prednisone, la fonction du foie et de la moelle osseuse comme critères de jugement secondaires.
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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California
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Los Angeles, California, États-Unis, 90048
- Cedars-Sinai Medical Center
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Connecticut
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New Haven, Connecticut, États-Unis, 06519
- Yale Center for Clinical Investigation
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Georgia
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Atlanta, Georgia, États-Unis, 30307
- Emory University School of Medicine
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Kentucky
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Lexington, Kentucky, États-Unis, 40536
- University of Kentucky
-
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New York
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New York, New York, États-Unis, 10021
- Hospital for Special Surgery
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New York, New York, États-Unis, 10032
- University of Columbia
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Syracuse, New York, États-Unis, 13210
- SUNY Upstate Medical University
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Ohio
-
Columbus, Ohio, États-Unis, 43210
- The Ohio State University
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Oklahoma
-
Oklahoma City, Oklahoma, États-Unis, 73104
- VA Medical Center
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Pennsylvania
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Allentown, Pennsylvania, États-Unis, 18102
- St. Luke's University Health Network
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Hershey, Pennsylvania, États-Unis, 17033
- Penn State MS Hershey Medical Center
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Pittsburgh, Pennsylvania, États-Unis, 15261
- University of Pittsburgh
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
Âge > 18 ans.
LED avec ≥ 4 des onze critères diagnostiques approuvés par l'American College of Rheumatology
Immunosuppresseurs stables (MMF ≤ 3 g/jour, azathioprine ≤ 100 mg/jour ; méthotrexate ≤ 15 mg/jour) et/ou antipaludéens (hydroxychloroquine ≤ 400 mg/jour) pendant 30 jours avant le dépistage ; corticostéroïdes oraux stables pendant 2 semaines avant le dépistage ; ≤ 20 mg/jour de prednisone ou équivalent ; belimumab stable pendant 90 jours avant le dépistage ;
Activité de la maladie de niveau A de l'indice BILAG 2004 dans ≥ 1 organe/système sauf le système rénal ou le système nerveux central ou (ii) activité de la maladie de niveau B de l'indice BILAG 2004 dans ≥ 2 organes/systèmes si aucune activité de la maladie de niveau A n'est présente et (iii) SLEDAI ≥ 6 ;
Critère d'exclusion:
Poussée aiguë de LED menaçant les organes vitaux et nécessitant une injection intraveineuse
Enceinte ou allaitante
Comorbidités modérément graves ou graves (p. ex., diabète sucré, insuffisance cardiaque congestive, maladie pulmonaire obstructive chronique, insuffisance rénale chronique)
Patients recevant du cyclophosphamide dans les 3 mois
Infections chroniques actives (p. ex. VIH, virus de l'hépatite B, virus de l'hépatite C, mycobactéries); patient souffrant d'asthme dépendant des stéroïdes oraux ;
Infections nécessitant des antibiotiques intraveineux dans le mois ou des antibiotiques oraux dans les deux semaines suivant le dépistage ; Patients prenant (ne voulant pas ou ne pouvant pas arrêter) de NAC ou d'autres antioxydants dans le mois suivant le dépistage
Patients ayant participé à l'ECR pilote ou prenant quotidiennement de l'acétaminophène (</= 1 g/jour de PRN est autorisé si documenté)
Patients recevant du rituximab dans les 12 mois ou un autre traitement biologique dans les cinq demi-vies
Patients recevant des inhibiteurs de mTOR (rapamycine/sirolimus, évérolimus)
Patients inscrits dans d'autres essais interventionnels
Des sujets sains servent de témoins pour des études immunologiques in vitro
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Comparateur actif: CNA
2,4 g - 4,8 g de NAC par jour en commençant après une période de titration en ouvert de 3 mois.
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Capsules de NAC, chacune contenant 600 mg de NAC entre des doses de 2,4 g à 4,8 g par jour
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Comparateur placebo: Placebo
2,4 g - 4,8 g de placebo par jour après une période de titration en ouvert de 3 mois.
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placebo (sucre) deux fois par jour, la dose quotidienne correspondra à celle de la NAC qui a été tolérée entre les doses quotidiennes de 2,4 g et 4,8 g pendant la phase de titration en ouvert.
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Intérêt thérapeutique
Délai: 12 mois
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Réponse positive sur le SLE Responder Index (SRI) dans le bras NAC vs placebo
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12 mois
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Amélioration de l'activité de la maladie
Délai: 12 mois
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Amélioration de l'activité de la maladie mesurable par la réduction des scores d'activité de la maladie SLEDAI ou BILAG et la réduction de l'utilisation de la prednisone
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12 mois
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Tolérance et sécurité
Délai: 12 mois
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Surveiller les événements indésirables et la tolérance du médicament à l'étude
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12 mois
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Résultats immunobiologiques amélioration mesurable de la fonction lymphocytaire
Délai: 12 mois
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Résultats immunobiologiques mesurables par l'amélioration des marqueurs de l'épuisement du glutathioène, de la fonction mitochondriale et de l'activation des lymphocytes T et B
|
12 mois
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Collaborateurs et enquêteurs
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Andras Perl, M.D., Ph.D., State University of New York - Upstate Medical University
Publications et liens utiles
Publications générales
- Hannon CW, McCourt C, Lima HC, Chen S, Bennett C. Interventions for cutaneous disease in systemic lupus erythematosus. Cochrane Database Syst Rev. 2021 Mar 9;3(3):CD007478. doi: 10.1002/14651858.CD007478.pub2.
- Lai ZW, Hanczko R, Bonilla E, Caza TN, Clair B, Bartos A, Miklossy G, Jimah J, Doherty E, Tily H, Francis L, Garcia R, Dawood M, Yu J, Ramos I, Coman I, Faraone SV, Phillips PE, Perl A. N-acetylcysteine reduces disease activity by blocking mammalian target of rapamycin in T cells from systemic lupus erythematosus patients: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2012 Sep;64(9):2937-46. doi: 10.1002/art.34502.
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Estimé)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies du tissu conjonctif
- Maladies auto-immunes
- Maladies du système immunitaire
- Maladies de la peau et du tissu conjonctif
- Lupus érythémateux systémique
- Acides aminés, peptides et protéines
- Composés de soufre
- Produits chimiques organiques
- Acides aminés
- Cystéine
- Acides aminés, soufre
- Acétylcystéine
Autres numéros d'identification d'étude
- IRBnet # 1566736
- NIH Award #1U01AR076092 - 01A1
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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