Behandeling van systemische lupus erythematosus (SLE) met N-acetylcysteïne (NAC)
Behandeling van systemische lupus erythematosus (SLE) met N-acetylcysteïne (NAC) (SNAC)
Systemische lupus erythematosus (SLE) is een chronische ontstekingsziekte die vaak slopende en potentieel levensbedreigende gevolgen heeft. De oorzaak van SLE is onbekend en de huidige therapieën zijn niet specifiek en hebben aanzienlijke bijwerkingen. We ontdekten eerder de uitputting van glutathion in lymfocyten van patiënten met SLE en associeerden deze metabolische verandering met de verhoging van het mitochondriale transmembraanpotentieel.
Deze studie zal gedurende een initiële open-labelperiode van 3 maanden naar tolerantie getitreerd worden en vervolgens zullen de proefpersonen gerandomiseerd worden in een van de 2 armen.
Door statistische analyse werd bepaald dat elke groep 105 proefpersonen moest hebben. Alle proefpersonen zullen worden ingeschreven en beoordeeld op tolerantie van NAC tussen doseringen van 2,4 g/dag en 4,8 g/dag gedurende 3 maanden. Na een open-label dosistitratiefase van 3 maanden worden SLE-proefpersonen gerandomiseerd in 2 groepen van 105 proefpersonen om ofwel de getolereerde dosering van NAC voort te zetten of over te schakelen op een gelijk aantal placebo-capsules. Er zijn maximaal zeven studiebezoeken per SLE-proefpersoon, inclusief de screening- en wash-outbezoeken. Bezoeken 2-6 worden drie maanden na elkaar gepland. Het onderzoek duurt 13 maanden met het wash-outbezoek. Elke proefpersoon zal bij elk bezoek ongeveer 100 ml bloed doneren voor biomarkeronderzoek. Gezonde controlepersonen zullen tegelijkertijd bloed doneren. Ze zullen worden gekoppeld aan de SLE-onderwerpen op basis van geslacht, leeftijd binnen 10 jaar en etniciteit. Hun bloed zal worden gebruikt als referentie voor biomarkertesten.
Er is een toestemmingsformulier vereist om deel te nemen aan de fase II-studie.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Proefpersonen nemen NAC in een dosisbereik van 2,4 g/dag tot 4,8 g/dag, die getitreerd wordt tot tolerantie gedurende een initiële open-labelperiode van 3 maanden. Na de open-labelperiode van 3 maanden zullen de patiënten in elke arm evenveel capsules blijven innemen die een dosering vertegenwoordigen die getitreerd is tot tolerantie. De patiënten die na 3 maanden bijvoorbeeld 2,4 g/dag of 4 capsules met 600 mg NAC verdragen, worden gerandomiseerd om gedurende de 9 daaropvolgende maanden tweemaal daags 4 NAC- of 4 placebo-capsules (2,4 g/dag dextrose) in te nemen.
De primaire uitkomstvariabele is de respons (ja/nee) in de SLE Respinder Index of SRI op maand 12 (reductie ≥ 4 punten in SELENA-SLEDAI-score en daarom ook wel SRI-4 genoemd; geen nieuwe BILAG A-orgaandomeinscore en geen meer dan 1 nieuwe BILAG B-orgaandomeinscore en geen verslechtering van de Physician's Global Assessment (PGA)-score met ≥ 0,3 punten ten opzichte van de uitgangswaarde). Een positieve reactie vereist ook geen falen van de behandeling, gedefinieerd als de behoefte aan niet-protocolbehandeling, d.w.z. nieuwe of verhoogde immunosuppressiva of antimalariamiddelen; verhoogde of parenterale corticosteroïden; of voortijdige stopzetting van de studiebehandeling. Corticosteroïden kunnen naar goeddunken van de onderzoeker worden afgebouwd op basis van ziekteactiviteit. Vier weken na randomisatie kunnen corticosteroïden, eenmaal afgebouwd, alleen weer worden verhoogd tot de dosering voorafgaand aan de laatste afbouwstap; elke grotere toename wordt beschouwd als falen van de behandeling. Bovendien zal elke verhoging van de dosis corticosteroïden tijdens de laatste 3 maanden van de proef resulteren in een verklaring van falen van de behandeling.
We zullen tolerantie en veiligheid monitoren en SLEDAI, BILAG, FAS, PROMIS, ASRS, prednisongebruik, lever- en beenmergfunctie beoordelen als secundaire uitkomstmaten.
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 2
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
California
-
Los Angeles, California, Verenigde Staten, 90048
- Cedars-Sinai Medical Center
-
-
Connecticut
-
New Haven, Connecticut, Verenigde Staten, 06519
- Yale Center for Clinical Investigation
-
-
Georgia
-
Atlanta, Georgia, Verenigde Staten, 30307
- Emory University School of Medicine
-
-
Kentucky
-
Lexington, Kentucky, Verenigde Staten, 40536
- University of Kentucky
-
-
New York
-
New York, New York, Verenigde Staten, 10021
- Hospital for Special Surgery
-
New York, New York, Verenigde Staten, 10032
- University of Columbia
-
Syracuse, New York, Verenigde Staten, 13210
- SUNY Upstate Medical University
-
-
Ohio
-
Columbus, Ohio, Verenigde Staten, 43210
- The Ohio State University
-
-
Oklahoma
-
Oklahoma City, Oklahoma, Verenigde Staten, 73104
- VA Medical Center
-
-
Pennsylvania
-
Allentown, Pennsylvania, Verenigde Staten, 18102
- St. Luke's University Health Network
-
Hershey, Pennsylvania, Verenigde Staten, 17033
- Penn State MS Hershey Medical Center
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Verenigde Staten, 15261
- University of Pittsburgh
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
Leeftijd > 18 jaar.
SLE met ≥ 4 van de elf diagnostische criteria die zijn goedgekeurd door het American College of Rheumatology
Stabiele immunosuppressiva (MMF ≤ 3 g/dag, azathioprine ≤ 100 mg/dag; methotrexaat ≤ 15 mg/dag) en/of antimalariamiddelen (hydroxychloroquine ≤ 400 mg/dag) gedurende 30 dagen voorafgaand aan de screening; stabiele orale corticosteroïden gedurende 2 weken voorafgaand aan screening; ≤ 20 mg/dag prednison of equivalent; stabiele belimumab gedurende 90 dagen voorafgaand aan de screening;
BILAG 2004 index niveau A ziekteactiviteit in ≥ 1 orgaan/systeem behalve nier- of centraal zenuwstelsel of (ii) BILAG 2004 index niveau B ziekteactiviteit in ≥ 2 organen/systemen als er geen niveau A ziekteactiviteit aanwezig is en (iii) SLEDAI ≥ 6;
Uitsluitingscriteria:
Acute uitbarsting van SLE bedreigt vitale organen en vereist intraveneuze toediening
Zwanger of borstvoeding gevend
Matig ernstige of ernstige comorbiditeiten (bijv. diabetes mellitus, congestief hartfalen, chronische obstructieve longziekte, chronische nierinsufficiëntie)
Patiënten die binnen 3 maanden cyclofosfamide krijgen
Actieve chronische infecties (bijv. HIV, hepatitis B-virus, hepatitis C-virus, mycobacteriën); patiënt met oraal steroïde-afhankelijk astma;
Infecties waarvoor intraveneuze antibiotica binnen een maand of orale antibiotica binnen twee weken na screening nodig zijn; Patiënten die NAC of andere antioxidanten gebruiken (niet willen of kunnen stoppen) binnen 1 maand na screening
Patiënten die hebben deelgenomen aan de RCT-pilot of die dagelijks paracetamol gebruiken (</= 1 g/dag PRN is toegestaan indien gedocumenteerd)
Patiënten die binnen 12 maanden rituximab krijgen of binnen vijf halfwaardetijden een andere biologische therapie krijgen
Patiënten die mTOR-remmers krijgen (rapamycine/sirolimus, everolimus)
Patiënten die deelnamen aan andere interventieonderzoeken
Gezonde proefpersonen dienen als controles voor in vitro immunologische studies
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Verviervoudigen
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Actieve vergelijker: NAK
2,4 g - 4,8 g NAC dagelijks vanaf een open-label titratieperiode van 3 maanden.
|
Capsules NAC, elk met 600 mg NAC tussen doseringen van 2,4 g tot 4,8 g per dag
|
|
Placebo-vergelijker: Placebo
2,4 g - 4,8 g placebo per dag na een open-label titratieperiode van 3 maanden.
|
placebo (suiker) tweemaal daags, zal de dagelijkse dosering overeenkomen met die van NAC dat werd getolereerd tussen dagelijkse doseringen van 2,4 g en 4,8 g tijdens de open-label titratiefase.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Therapeutisch voordeel
Tijdsspanne: 12 maanden
|
Positieve respons op de SLE Responder Index (SRI) in de NAC-arm versus placebo
|
12 maanden
|
|
Verbetering van de ziekteactiviteit
Tijdsspanne: 12 maanden
|
Verbetering van ziekteactiviteit zoals meetbaar door de vermindering van SLEDAI- of BILAG-scores voor ziekteactiviteit en de vermindering van prednisongebruik
|
12 maanden
|
|
Tolerantie en veiligheid
Tijdsspanne: 12 maanden
|
Monitor bijwerkingen en tolerantie van het onderzoeksgeneesmiddel
|
12 maanden
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Immunobiologische resultaten meetbare verbeterde lymfocytenfunctie
Tijdsspanne: 12 maanden
|
Immunobiologische uitkomsten meetbaar door verbeterde markers van glutathiondepletie, mitochondriale functie en activering van T- en B-lymfocyten
|
12 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Medewerkers
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Andras Perl, M.D., Ph.D., State University of New York - Upstate Medical University
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Hannon CW, McCourt C, Lima HC, Chen S, Bennett C. Interventions for cutaneous disease in systemic lupus erythematosus. Cochrane Database Syst Rev. 2021 Mar 9;3(3):CD007478. doi: 10.1002/14651858.CD007478.pub2.
- Lai ZW, Hanczko R, Bonilla E, Caza TN, Clair B, Bartos A, Miklossy G, Jimah J, Doherty E, Tily H, Francis L, Garcia R, Dawood M, Yu J, Ramos I, Coman I, Faraone SV, Phillips PE, Perl A. N-acetylcysteine reduces disease activity by blocking mammalian target of rapamycin in T cells from systemic lupus erythematosus patients: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2012 Sep;64(9):2937-46. doi: 10.1002/art.34502.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Geschat)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- IRBnet # 1566736
- NIH Award #1U01AR076092 - 01A1
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .