Tratamento do Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) com N-acetilcisteína (NAC)
Tratamento do Lúpus Eritematoso Sistêmico (LES) com N-acetilcisteína (NAC) (SNAC)
O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença inflamatória crônica que muitas vezes tem consequências debilitantes e potencialmente fatais. A causa do LES é desconhecida e as terapias atuais carecem de especificidade e apresentam efeitos colaterais significativos. Anteriormente, descobrimos a depleção de glutationa em linfócitos de pacientes com LES e associamos essa alteração metabólica à elevação do potencial transmembrana mitocondrial.
Este estudo será titulado até a tolerância durante um período inicial aberto de 3 meses e, em seguida, os indivíduos serão randomizados para um dos 2 braços.
Foi determinado pela análise estatística que cada grupo deve ter 105 indivíduos. Todos os indivíduos serão inscritos e avaliados quanto à tolerância de NAC entre as dosagens de 2,4 g/dia e 4,8 g/dia por 3 meses. Após uma fase de titulação de dose aberta de 3 meses, os indivíduos com LES serão randomizados em 2 grupos de 105 indivíduos para continuar a dosagem tolerada de NAC ou mudar para um número igual de cápsulas de placebo. Haverá até sete visitas de estudo por indivíduo com LES, incluindo a triagem e visitas de lavagem. As visitas 2-6 serão agendadas com três meses de intervalo. O estudo durará 13 meses com a visita de wash-out. Cada sujeito doará aproximadamente 100 ml de sangue para estudos de biomarcadores em cada visita. Indivíduos de controle saudáveis doarão sangue ao mesmo tempo. Eles serão pareados com os indivíduos com LES por gênero, idade dentro de 10 anos e etnia. Seu sangue será usado como referência para ensaios de biomarcadores.
É necessário um formulário de consentimento para participar do estudo de fase II.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Os indivíduos tomarão NAC em uma faixa de dosagem de 2,4 g/dia a 4,8 g/dia, que será titulada até a tolerância durante um período inicial aberto de 3 meses. Após o período aberto de 3 meses, os pacientes em cada braço continuarão tomando números iguais de cápsulas representando uma dosagem que foi titulada para tolerância. Por exemplo, os pacientes que toleram 2,4 g/dia, ou 4 cápsulas contendo 600 mg de NAC, após 3 meses serão randomizados para tomar 4 NAC ou 4 cápsulas de placebo (2,4 g/dia de dextrose) duas vezes ao dia durante os 9 meses subsequentes.
A variável de resultado primário será a resposta (sim/não) no SLE Respinder Index ou SRI no Mês 12 (redução ≥ 4 pontos no escore SELENA-SLEDAI e, portanto, também chamado de SRI-4; nenhum novo escore de domínio de órgão BILAG A e nenhum mais de 1 novo escore de domínio de órgão BILAG B; e sem piora no escore do Physician's Global Assessment (PGA) em ≥ 0,3 pontos versus linha de base). Uma resposta positiva também não exigirá falha no tratamento, definida como a necessidade de tratamento não protocolar, ou seja, novos ou aumentados imunossupressores ou antimaláricos; corticosteróides aumentados ou parenterais; ou descontinuação prematura do tratamento do estudo. Os corticosteróides podem ser reduzidos a critério do investigador, com base na atividade da doença. Quatro semanas após a randomização, uma vez reduzidos, os corticosteróides só podem ser aumentados novamente para a dosagem anterior à última etapa de redução; qualquer aumento maior será considerado uma falha do tratamento. Além disso, qualquer aumento na dosagem de corticosteroide durante os últimos 3 meses do estudo resultará na declaração de falha do tratamento.
Monitoraremos a tolerância e a segurança e avaliaremos SLEDAI, BILAG, FAS, PROMIS, ASRS, uso de prednisona, função hepática e da medula óssea como desfechos secundários.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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California
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Los Angeles, California, Estados Unidos, 90048
- Cedars-Sinai Medical Center
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Connecticut
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New Haven, Connecticut, Estados Unidos, 06519
- Yale Center for Clinical Investigation
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Estados Unidos, 30307
- Emory University School of Medicine
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Kentucky
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Lexington, Kentucky, Estados Unidos, 40536
- University of Kentucky
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-
New York
-
New York, New York, Estados Unidos, 10021
- Hospital for Special Surgery
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New York, New York, Estados Unidos, 10032
- University of Columbia
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Syracuse, New York, Estados Unidos, 13210
- SUNY Upstate Medical University
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Ohio
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Columbus, Ohio, Estados Unidos, 43210
- The Ohio State University
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Oklahoma
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Oklahoma City, Oklahoma, Estados Unidos, 73104
- VA Medical Center
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Pennsylvania
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Allentown, Pennsylvania, Estados Unidos, 18102
- St. Luke's University Health Network
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Hershey, Pennsylvania, Estados Unidos, 17033
- Penn State MS Hershey Medical Center
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Pittsburgh, Pennsylvania, Estados Unidos, 15261
- University of Pittsburgh
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
Idade > 18 anos.
LES com ≥ 4 de onze critérios diagnósticos aprovados pelo American College of Rheumatology
Imunossupressores estáveis (MMF ≤ 3 g/dia, azatioprina ≤ 100 mg/dia; metotrexato ≤ 15 mg/dia) e/ou antimaláricos (hidroxicloroquina ≤ 400 mg/dia) por 30 dias antes da triagem; corticosteroides orais estáveis por 2 semanas antes da triagem; ≤ 20 mg/dia de prednisona ou equivalente; belimumabe estável por 90 dias antes da triagem;
Atividade da doença de nível A do índice BILAG 2004 em ≥ 1 órgão/sistema exceto renal ou sistema nervoso central ou (ii) atividade da doença de nível B do índice BILAG 2004 em ≥ 2 órgãos/sistemas se nenhuma atividade da doença de nível A estiver presente e (iii) SLEDAI ≥ 6;
Critério de exclusão:
Agudo surto de LES ameaçando órgãos vitais e exigindo administração intravenosa
Grávida ou lactante
Comorbidades moderadamente graves ou graves (por exemplo, diabetes mellitus, insuficiência cardíaca congestiva, doença pulmonar obstrutiva crônica, insuficiência renal crônica)
Pacientes recebendo ciclofosfamida dentro de 3 meses
Infecções crônicas ativas (por exemplo, HIV, vírus da hepatite B, vírus da hepatite C, micobactérias); paciente com asma dependente de esteroides orais;
Infecções que requerem antibióticos intravenosos dentro de um mês ou antibióticos orais dentro de duas semanas após a triagem; Pacientes que tomam (não querem ou não conseguem parar) NAC ou outros antioxidantes dentro de 1 mês após a triagem
Pacientes que participaram do RCT piloto ou estão tomando acetaminofeno diariamente (</= 1 g/dia PRN é permitido se documentado)
Pacientes recebendo rituximabe em 12 meses ou outra terapia biológica em cinco meias-vidas
Pacientes recebendo inibidores de mTOR (rapamicina/sirolimus, everolimus)
Pacientes inscritos em outros estudos intervencionistas
Indivíduos saudáveis servem como controles para estudos imunológicos in vitro
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Quadruplicar
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Comparador Ativo: NAC
2,4 g - 4,8 g de NAC diariamente, começando após um período de titulação aberta de 3 meses.
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Cápsulas de NAC, cada uma contendo 600 mg de NAC entre dosagens de 2,4 g a 4,8 g diariamente
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Comparador de Placebo: Placebo
2,4 g - 4,8 g de placebo por dia após período de titulação aberta de 3 meses.
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placebo (açúcar) duas vezes ao dia, a dosagem diária corresponderá à de NAC que foi tolerada entre as dosagens diárias de 2,4 g e 4,8 g durante a fase de titulação aberta.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Benefício terapêutico
Prazo: 12 meses
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Resposta positiva no SLE Responder Index (SRI) no braço NAC vs placebo
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12 meses
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Melhora da atividade da doença
Prazo: 12 meses
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Melhora da atividade da doença mensurável pela redução dos escores de atividade da doença SLEDAI ou BILAG e redução do uso de prednisona
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12 meses
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Tolerância e segurança
Prazo: 12 meses
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Monitorar eventos adversos e tolerância ao medicamento do estudo
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12 meses
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Resultados imunobiológicos mensuráveis melhoram a função dos linfócitos
Prazo: 12 meses
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Resultados imunobiológicos mensuráveis por marcadores melhorados de depleção de glutationa, função mitocondrial e ativação de linfócitos T e B
|
12 meses
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Colaboradores e Investigadores
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Andras Perl, M.D., Ph.D., State University of New York - Upstate Medical University
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Hannon CW, McCourt C, Lima HC, Chen S, Bennett C. Interventions for cutaneous disease in systemic lupus erythematosus. Cochrane Database Syst Rev. 2021 Mar 9;3(3):CD007478. doi: 10.1002/14651858.CD007478.pub2.
- Lai ZW, Hanczko R, Bonilla E, Caza TN, Clair B, Bartos A, Miklossy G, Jimah J, Doherty E, Tily H, Francis L, Garcia R, Dawood M, Yu J, Ramos I, Coman I, Faraone SV, Phillips PE, Perl A. N-acetylcysteine reduces disease activity by blocking mammalian target of rapamycin in T cells from systemic lupus erythematosus patients: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2012 Sep;64(9):2937-46. doi: 10.1002/art.34502.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- IRBnet # 1566736
- NIH Award #1U01AR076092 - 01A1
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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