Behandlung von systemischem Lupus erythematodes (SLE) mit N-Acetylcystein (NAC)
Behandlung des systemischen Lupus erythematodes (SLE) mit N-Acetylcystein (NAC) (SNAC)
Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine chronisch entzündliche Erkrankung, die oft schwächende und möglicherweise lebensbedrohliche Folgen hat. Die Ursache von SLE ist unbekannt und aktuelle Therapien sind nicht spezifisch und haben erhebliche Nebenwirkungen. Wir haben zuvor die Depletion von Glutathion in Lymphozyten von Patienten mit SLE entdeckt und diese metabolische Veränderung mit der Erhöhung des mitochondrialen Transmembranpotentials in Verbindung gebracht.
Diese Studie wird während eines anfänglichen 3-monatigen Open-Label-Zeitraums auf Toleranz titriert, und dann werden die Probanden einem von 2 Armen zugeteilt.
Durch statistische Analyse wurde bestimmt, dass jede Gruppe 105 Probanden haben muss. Alle Probanden werden aufgenommen und auf ihre Verträglichkeit von NAC zwischen Dosierungen von 2,4 g/Tag und 4,8 g/Tag für 3 Monate untersucht. Nach einer 3-monatigen Open-Label-Dosistitrationsphase werden SLE-Patienten in 2 Gruppen von 105 Patienten randomisiert, um entweder die tolerierte Dosierung von NAC fortzusetzen oder auf die gleiche Anzahl von Placebo-Kapseln umzustellen. Es gibt bis zu sieben Studienbesuche pro SLE-Proband, einschließlich der Screening- und Auswaschbesuche. Die Besuche 2-6 werden im Abstand von drei Monaten geplant. Die Studie dauert 13 Monate mit dem Wash-out-Besuch. Jeder Proband spendet bei jedem Besuch ungefähr 100 ml Blut für Biomarker-Studien. Gesunde Kontrollpersonen werden zur gleichen Zeit Blut spenden. Sie werden den SLE-Probanden nach Geschlecht, Alter innerhalb von 10 Jahren und ethnischer Zugehörigkeit zugeordnet. Ihr Blut wird als Referenz für Biomarker-Assays verwendet.
Für die Teilnahme an der Phase-II-Studie ist eine Einverständniserklärung erforderlich.
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Die Probanden nehmen NAC in einem Dosisbereich von 2,4 g/Tag bis 4,8 g/Tag ein, der während einer anfänglichen 3-monatigen Open-Label-Periode auf Toleranz titriert wird. Nach der 3-monatigen Open-Label-Periode nehmen die Patienten in jedem Arm weiterhin die gleiche Anzahl von Kapseln ein, die einer auf Toleranz titrierten Dosis entsprechen. Beispielsweise werden die Patienten, die nach 3 Monaten 2,4 g/Tag oder 4 Kapseln mit 600 mg NAC vertragen, randomisiert, um 4 NAC- oder 4 Placebo-Kapseln (2,4 g/Tag Dextrose) zweimal täglich für die 9 folgenden Monate einzunehmen.
Die primäre Ergebnisvariable ist das Ansprechen (ja/nein) im SLE-Respinder-Index oder SRI in Monat 12 (Reduktion ≥ 4 Punkte im SELENA-SLEDAI-Score und daher auch als SRI-4 bezeichnet; kein neuer BILAG-A-Organdomänen-Score und nein mehr als 1 neuer BILAG-B-Organdomänen-Score und keine Verschlechterung des Physician's Global Assessment (PGA)-Scores um ≥ 0,3 Punkte gegenüber dem Ausgangswert). Eine positive Reaktion erfordert auch kein Behandlungsversagen, definiert als die Notwendigkeit einer Nicht-Protokollbehandlung, d. h. neue oder erhöhte Immunsuppressiva oder Antimalariamittel; erhöhte oder parenterale Kortikosteroide; oder vorzeitiger Abbruch der Studienbehandlung. Kortikosteroide können je nach Krankheitsaktivität nach Ermessen des Prüfarztes ausgeschlichen werden. Vier Wochen nach der Randomisierung können Kortikosteroide nach dem Ausschleichen nur wieder auf die Dosis vor dem letzten Ausschleichen erhöht werden; jede größere Erhöhung gilt als Behandlungsversagen. Darüber hinaus führt jede Erhöhung der Kortikosteroiddosis während der letzten 3 Monate der Studie zur Feststellung eines Behandlungsversagens.
Wir werden Verträglichkeit und Sicherheit überwachen und SLEDAI, BILAG, FAS, PROMIS, ASRS, Prednison-Einnahme, Leber- und Knochenmarkfunktion als sekundäre Ergebnisse bewerten.
Studientyp
Einschreibung (Geschätzt)
Phase
- Phase 2
Kontakte und Standorte
Studienorte
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California
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Los Angeles, California, Vereinigte Staaten, 90048
- Cedars-Sinai Medical Center
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Connecticut
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New Haven, Connecticut, Vereinigte Staaten, 06519
- Yale Center for Clinical Investigation
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Georgia
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Atlanta, Georgia, Vereinigte Staaten, 30307
- Emory University School of Medicine
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Kentucky
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Lexington, Kentucky, Vereinigte Staaten, 40536
- University of Kentucky
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New York
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New York, New York, Vereinigte Staaten, 10021
- Hospital for Special Surgery
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New York, New York, Vereinigte Staaten, 10032
- University of Columbia
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Syracuse, New York, Vereinigte Staaten, 13210
- SUNY Upstate Medical University
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Ohio
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Columbus, Ohio, Vereinigte Staaten, 43210
- The Ohio State University
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Oklahoma
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Oklahoma City, Oklahoma, Vereinigte Staaten, 73104
- VA Medical Center
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Pennsylvania
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Allentown, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 18102
- St. Luke's University Health Network
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Hershey, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 17033
- Penn State MS Hershey Medical Center
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Pittsburgh, Pennsylvania, Vereinigte Staaten, 15261
- University of Pittsburgh
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Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Einschlusskriterien:
Alter > 18 Jahre alt.
SLE mit ≥ 4 von elf vom American College of Rheumatology zugelassenen diagnostischen Kriterien
Stabile Immunsuppressiva (MMF ≤ 3 g/Tag, Azathioprin ≤ 100 mg/Tag; Methotrexat ≤ 15 mg/Tag) und/oder Antimalariamittel (Hydroxychloroquin ≤ 400 mg/Tag) für 30 Tage vor dem Screening; stabile orale Kortikosteroide für 2 Wochen vor dem Screening; ≤ 20 mg/Tag Prednison oder Äquivalent; stabiles Belimumab für 90 Tage vor dem Screening;
BILAG 2004 Index Level A Krankheitsaktivität in ≥ 1 Organ/System außer Nieren oder Zentralnervensystem oder (ii) BILAG 2004 Index Level B Krankheitsaktivität in ≥ 2 Organen/Systemen, wenn keine Level A Krankheitsaktivität vorliegt und (iii) SLEDAI ≥ 6;
Ausschlusskriterien:
Akuter SLE-Schub, der lebenswichtige Organe bedroht und intravenös verabreicht werden muss
Schwanger oder stillend
Mittelschwere oder schwere Komorbiditäten (z. B. Diabetes mellitus, dekompensierte Herzinsuffizienz, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, chronische Niereninsuffizienz)
Patienten, die Cyclophosphamid innerhalb von 3 Monaten erhalten
Aktive chronische Infektionen (z. B. HIV, Hepatitis-B-Virus, Hepatitis-C-Virus, Mykobakterien); Patient mit oralem Steroid-abhängigem Asthma;
Infektionen, die intravenöse Antibiotika innerhalb eines Monats oder orale Antibiotika innerhalb von zwei Wochen nach dem Screening erfordern; Patienten, die NAC oder andere Antioxidantien innerhalb von 1 Monat nach dem Screening einnehmen (nicht absetzen wollen oder können).
Patienten, die an der Pilot-RCT teilgenommen haben oder täglich Paracetamol einnehmen (</= 1 g/Tag PRN ist erlaubt, wenn dokumentiert)
Patienten, die Rituximab innerhalb von 12 Monaten oder eine andere biologische Therapie innerhalb von fünf Halbwertszeiten erhalten
Patienten, die mTOR-Hemmer (Rapamycin/Sirolimus, Everolimus) erhalten
Patienten, die in andere interventionelle Studien aufgenommen wurden
Gesunde Probanden dienen als Kontrollen für immunologische In-vitro-Studien
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Vervierfachen
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
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Aktiver Komparator: NAC
2,4 g - 4,8 g NAC täglich, beginnend nach 3 Monaten Open-Label-Titrationszeitraum.
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NAC-Kapseln mit jeweils 600 mg NAC zwischen Dosierungen von 2,4 g bis 4,8 g täglich
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Placebo-Komparator: Placebo
2,4 g - 4,8 g Placebo pro Tag nach 3 Monaten offener Titrationsphase.
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Placebo (Zucker) zweimal täglich, die Tagesdosis entspricht der von NAC, die zwischen Tagesdosen von 2,4 g und 4,8 g während der offenen Titrationsphase vertragen wurde.
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Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Therapeutischer Nutzen
Zeitfenster: 12 Monate
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Positives Ansprechen auf den SLE-Responder-Index (SRI) im NAC-Arm vs. Placebo
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12 Monate
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Verbesserung der Krankheitsaktivität
Zeitfenster: 12 Monate
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Verbesserung der Krankheitsaktivität, messbar durch die Reduzierung der SLEDAI- oder BILAG-Krankheitsaktivitäts-Scores und die Reduzierung des Prednison-Einsatzes
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12 Monate
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Toleranz und Sicherheit
Zeitfenster: 12 Monate
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Überwachen Sie unerwünschte Ereignisse und die Verträglichkeit des Studienmedikaments
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12 Monate
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Immunbiologische Ergebnisse messbar verbesserte Lymphozytenfunktion
Zeitfenster: 12 Monate
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Immunbiologische Ergebnisse messbar durch verbesserte Marker für Glutathioenabbau, Mitochondrienfunktion und Aktivierung von T- und B-Lymphozyten
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12 Monate
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Mitarbeiter und Ermittler
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Andras Perl, M.D., Ph.D., State University of New York - Upstate Medical University
Publikationen und hilfreiche Links
Allgemeine Veröffentlichungen
- Hannon CW, McCourt C, Lima HC, Chen S, Bennett C. Interventions for cutaneous disease in systemic lupus erythematosus. Cochrane Database Syst Rev. 2021 Mar 9;3(3):CD007478. doi: 10.1002/14651858.CD007478.pub2.
- Lai ZW, Hanczko R, Bonilla E, Caza TN, Clair B, Bartos A, Miklossy G, Jimah J, Doherty E, Tily H, Francis L, Garcia R, Dawood M, Yu J, Ramos I, Coman I, Faraone SV, Phillips PE, Perl A. N-acetylcysteine reduces disease activity by blocking mammalian target of rapamycin in T cells from systemic lupus erythematosus patients: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2012 Sep;64(9):2937-46. doi: 10.1002/art.34502.
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Geschätzt)
Studienabschluss (Geschätzt)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Geschätzt)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- IRBnet # 1566736
- NIH Award #1U01AR076092 - 01A1
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
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