Étude pour évaluer l'innocuité des doses croissantes d'AT13387 chez les patients atteints de tumeurs solides métastatiques

Critère d'intégration:

• Fourniture d'un consentement éclairé signé.
• 18 ans ou plus.

• Preuve histologique ou cytologique d'une tumeur solide métastatique, y compris un lymphome, qui est réfractaire au traitement standard. Les types de tumeurs suivants présentent un intérêt particulier car ils peuvent être plus susceptibles de répondre à l'inhibition de HSP90 et tous les efforts doivent être faits pour recruter des patients dans l'étude avec ces diagnostics. Seuls les patients présentant ces diagnostics et d'autres que l'on pense être sensibles aux inhibiteurs de HSP90 doivent être recrutés après l'identification de la MTD.

  • Cancer du sein métastatique HER2 positif soit par coloration FISH soit par immunohistochimie 3+,
  • Adénocarcinome de la prostate réfractaire au traitement par déplétion androgénique,
  • Mélanome métastatique,
  • CBNPC stade IIIb ou IV,
  • SCCL,
  • Gliomes de haut grade (les patients doivent avoir reçu une dose stable de corticoïdes pendant au moins une semaine avant le traitement par AT13387 et n'avoir pas présenté de détérioration neurologique pendant cette période),
  • ESSENTIEL.
• Statut de performance ECOG ≤ 2.

• Fonction médullaire adéquate telle que définie par :

  • Hémoglobine > 9 g/dL,
  • Neutrophiles > 1,4 x 10^9/L,
  • Plaquettes ≥ 100 x 10^9/L.
• Test de grossesse sérique ou urinaire négatif ou preuve de stérilité chirurgicale ou preuve de statut post-ménopausique. Le statut post-ménopausique est défini comme l'un des éléments suivants : ménopause naturelle avec règles il y a > 1 an ; ovariectomie radio-induite avec dernières règles il y a > 1 an ; ménopause induite par la chimiothérapie avec un intervalle d'un an depuis les dernières règles.

Critère d'exclusion:

• Être enceinte ou allaitante (les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif dans les 7 jours précédant l'inscription). Les patients masculins et féminins en âge de procréer doivent utiliser une contraception appropriée (méthodes de barrière, contraceptifs oraux et/ou dispositifs intra-utérins) pendant toute la durée de l'étude, ou le patient doit être chirurgicalement stérile (avec documentation dans le dossier médical du patient).
• Métastases du système nerveux central en cours chez les patients atteints d'une tumeur primaire extracrânienne (sauf si les signes ou symptômes neurologiques du patient ont été stables au cours des trois mois précédents et que le patient n'a pas reçu de corticothérapie pendant quatre semaines avant l'entrée dans l'étude).
• Fonction hépatique inadéquate démontrée par une bilirubine sérique > 2,5 fois les limites supérieures de la plage de référence (ULRR) ou alanine aminotransférase (ALT) ou aspartate aminotransférase (AST) ou phosphatase alcaline (ALP) ≥ 2,5 fois l'ULRR (sauf en raison de la présence de métastases hépatiques lorsque l'ALT et/ou l'AST peuvent atteindre jusqu'à cinq fois les limites supérieures de la plage de référence). Les patients présentant une augmentation isolée de l'ALP ≤ 5 fois l'ULRR en l'absence de métastases hépatiques mais avec des métastases osseuses connues sont éligibles pour l'étude.
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 % à l'échocardiographie ou au scanner MUGA.
• Insuffisance rénale modérée ou sévère définie par une créatinine sérique> 1,5 ULRR ou> + protéinurie à deux reprises à au moins 24 heures d'intervalle.
• Traitement antérieur avec un inhibiteur de HSP90.
• Traitements anticancéreux qui n'ont pas été terminés au moins 28 jours avant le traitement par AT13387 (autres que la chirurgie ou le traitement avec un inhibiteur de la protéine kinase qui doivent avoir été terminés au moins une semaine avant le traitement par AT13387).
• Récupération incomplète d'une radiothérapie ou d'une intervention chirurgicale antérieure autre que des effets cutanés résiduels ou une toxicité gastro-intestinale stable < Grade 2.
• Antécédents d'événement cardiaque ischémique, d'infarctus du myocarde ou de maladie cardiaque instable dans les 3 mois suivant l'entrée à l'étude.
• QTc > 460 ms selon la correction de Fridericia.
• Malignité antérieure, à l'exception du carcinome non basocellulaire de la peau ou du carcinome in situ du col de l'utérus, à moins que la tumeur n'ait été traitée à visée curative plus de 2 ans avant l'entrée à l'étude.
• Toute preuve d'affections systémiques graves ou incontrôlées (par exemple, une infection systémique) ou d'affections respiratoires ou cardiaques actuelles instables ou non compensées qui rendent indésirable la participation du patient à l'étude ou qui pourraient compromettre le respect du protocole.
• Antécédents d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), les virus actifs connus de l'hépatite B ou C - le dépistage des infections virales n'est pas requis pour participer à cette étude.
• Traitement chronique avec des inducteurs connus du CYP450, par ex. phénytoïne, dans les quatre semaines suivant la réception d'un traitement avec AT13387 (voir l'annexe D pour la liste) autre que la dexaméthasone chez les patients atteints de gliome.