Studie zur Bewertung der Sicherheit steigender Dosen von AT13387 bei Patienten mit metastasierten soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

• Bereitstellung einer unterzeichneten Einverständniserklärung.
• Alter 18 Jahre oder älter.

• Histologischer oder zytologischer Nachweis eines metastasierten soliden Tumors einschließlich Lymphom, der auf eine Standardtherapie nicht anspricht. Die folgenden Tumortypen sind von besonderem Interesse, da sie möglicherweise eher auf die HSP90-Hemmung ansprechen und alle Anstrengungen unternommen werden sollten, um Patienten mit diesen Diagnosen für die Studie zu rekrutieren. Nur Patienten mit diesen Diagnosen und anderen, von denen angenommen wird, dass sie auf HSP90-Inhibitoren ansprechen, dürfen nach der Identifizierung von MTD aufgenommen werden.

  • Metastasierter Brustkrebs, der entweder durch FISH- oder 3+-Immunhistochemie-Färbung HER2-positiv ist,
  • Adenokarzinom der Prostata, das auf eine Behandlung mit Androgenmangel nicht anspricht,
  • Metastasiertes Melanom,
  • NSCLC im Stadium IIIb oder IV,
  • SCLC,
  • Hochgradige Gliome (Patienten müssen vor der Behandlung mit AT13387 mindestens eine Woche lang eine stabile Dosis Kortikosteroide erhalten haben und dürfen in diesem Zeitraum keine neurologische Verschlechterung erfahren haben),
  • KERN.
• ECOG-Leistungsstatus ≤ 2.

• Angemessene Knochenmarksfunktion wie definiert durch:

  • Hämoglobin > 9 g/dl,
  • Neutrophile > 1,4 x 10^9/L,
  • Blutplättchen ≥ 100 x 10^9/L.
• Negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin oder Hinweise auf chirurgische Sterilität oder Hinweise auf den postmenopausalen Status. Der postmenopausale Status ist wie folgt definiert: natürliche Menopause mit Menstruation vor >1 Jahr; strahleninduzierte Oophorektomie mit letzter Menstruation vor >1 Jahr; Chemotherapie-induzierte Menopause mit einem Abstand von einem Jahr seit der letzten Menstruation.

Ausschlusskriterien:

• Seien Sie schwanger oder stillen Sie (Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung einen negativen Schwangerschaftstest haben). Männliche und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen während der gesamten Dauer der Studie geeignete Verhütungsmittel (Barrieremethoden, orale Kontrazeptiva und/oder Intrauterinpessare) anwenden oder der Patient muss chirurgisch steril sein (mit Dokumentation in den Krankenakten des Patienten).
• Anhaltende Metastasen des Zentralnervensystems bei Patienten mit einem extrakraniellen Primärtumor (es sei denn, die neurologischen Anzeichen oder Symptome des Patienten waren in den letzten drei Monaten stabil und der Patient hat vor Studienbeginn vier Wochen lang keine Kortikosteroidbehandlung erhalten).
• Unzureichende Leberfunktion, nachgewiesen durch Serumbilirubin > 2,5-fach über dem oberen Referenzbereich (ULRR) oder Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) oder alkalische Phosphatase (ALP) ≥ 2,5-fach über dem ULRR (es sei denn, dies liegt an der Anwesenheit von Lebermetastasen, wenn ALT und/oder AST bis zum Fünffachen der Obergrenzen des Referenzbereichs liegen können). Patienten mit einem isolierten Anstieg des ALP ≤ 5-fach ULRR ohne Lebermetastasen, aber mit bekannten Knochenmetastasen sind für die Studie geeignet.
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion <50 % bei Echokardiographie oder MUGA-Scan.
• Mittelschwere oder schwere Nierenfunktionsstörung, definiert als Serumkreatinin > 1,5 ULRR oder > + Proteinurie bei zwei Gelegenheiten im Abstand von mindestens 24 Stunden.
• Vorherige Behandlung mit einem HSP90-Inhibitor.
• Krebstherapien, die nicht mindestens 28 Tage vor der Behandlung mit AT13387 abgeschlossen wurden (außer chirurgische Eingriffe oder Behandlungen mit einem Proteinkinase-Inhibitor, die mindestens eine Woche vor der Behandlung mit AT13387 abgeschlossen sein müssen).
• Unvollständige Erholung von einer früheren Strahlentherapie oder Operation, abgesehen von verbleibenden Hauteffekten oder einer stabilen gastrointestinalen Toxizität < Grad 2.
• Vorgeschichte eines ischämischen Herzereignisses, eines Myokardinfarkts oder einer instabilen Herzerkrankung innerhalb von 3 Monaten nach Studieneintritt.
• QTc > 460 ms gemäß Fridericia-Korrektur.
• Frühere bösartige Erkrankungen, mit Ausnahme von Nicht-Basalzellkarzinomen der Haut oder Karzinomen in situ des Gebärmutterhalses, es sei denn, der Tumor wurde mehr als 2 Jahre vor Studienbeginn mit kurativer Absicht behandelt.
• Jeglicher Hinweis auf schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen (z. B. systemische Infektion) oder aktuelle instabile oder nicht kompensierte Atemwegs- oder Herzerkrankungen, die eine Teilnahme des Patienten an der Studie unerwünscht machen oder die Einhaltung des Protokolls gefährden könnten.
• Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), bekanntermaßen aktiven Hepatitis-B- oder C-Viren – ein Screening auf Virusinfektionen ist für die Teilnahme an dieser Studie nicht erforderlich.
• Chronische Behandlung mit bekannten CYP450-Induktoren, z.B. Phenytoin, innerhalb von vier Wochen nach der Behandlung mit AT13387 (Liste siehe Anhang D) außer Dexamethason bei Patienten mit Gliom.