Studie k posouzení bezpečnosti eskalujících dávek AT13387 u pacientů s metastatickými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

• Poskytnutí podepsaného informovaného souhlasu.
• Věk 18 let nebo starší.

• Histologický nebo cytologický průkaz metastatického solidního nádoru včetně lymfomu, který je refrakterní na standardní léčbu. Následující typy nádorů jsou zvláště zajímavé, protože mohou pravděpodobněji reagovat na inhibici HSP90 a mělo by být vynaloženo veškeré úsilí k náboru pacientů s těmito diagnózami do studie. Po identifikaci MTD mají být zařazeni pouze pacienti s těmito diagnózami a další, o kterých se předpokládá, že reagují na inhibitory HSP90.

  • Metastatický karcinom prsu, který je HER2 pozitivní buď podle FISH nebo 3+ imunohistochemického barvení,
  • Adenokarcinom prostaty, který je refrakterní na léčbu s deplecí androgenů,
  • Metastatický melanom,
  • Stádium IIIb nebo IV NSCLC,
  • SCLC,
  • gliomy vysokého stupně (pacienti museli být na stabilní dávce kortikosteroidů po dobu alespoň jednoho týdne před léčbou AT13387 a během tohoto období nezaznamenali neurologické zhoršení),
  • PODSTATA.
• Stav výkonu ECOG ≤ 2.

• Adekvátní funkce dřeně, jak je definována:

  • Hemoglobin > 9 g/dl,
  • Neutrofily > 1,4 x 10^9/l,
  • Krevní destičky ≥ 100 x 10^9/l.
• Negativní těhotenský test v séru nebo moči nebo důkaz chirurgické sterility nebo důkaz postmenopauzálního stavu. Postmenopauzální stav je definován jako kterýkoli z následujících stavů: přirozená menopauza s menstruací před > 1 rokem; radiací indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před >1 rokem; chemoterapií indukovaná menopauza s 1 ročním odstupem od poslední menstruace.

Kritéria vyloučení:

• Být těhotná nebo kojící (ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test do 7 dnů před zápisem). Pacientky a pacientky ve fertilním věku musí po celou dobu studie používat vhodnou antikoncepci (bariérové ​​metody, perorální antikoncepce a/nebo nitroděložní tělíska) nebo musí být pacientka chirurgicky sterilní (s dokumentací ve zdravotnické dokumentaci pacientky).
• Probíhající metastázy do centrálního nervového systému u pacientů s extrakraniálním primárním nádorem (pokud pacientovy neurologické známky nebo symptomy nebyly stabilní během předchozích tří měsíců a pacient nebyl léčen kortikosteroidy po dobu čtyř týdnů před vstupem do studie).
• Nedostatečná funkce jater prokázaná sérovým bilirubinem > 2,5násobkem horní hranice referenčního rozmezí (ULRR) nebo alaninaminotransferázou (ALT) nebo aspartátaminotransferázou (AST) nebo alkalickou fosfatázou (ALP) ≥ 2,5násobkem ULRR (pokud není způsobeno přítomností jaterní metastázy, kdy ALT a/nebo AST může být až pětinásobek horní hranice referenčního rozmezí). Do studie jsou vhodní pacienti s izolovaným zvýšením ALP ≤ 5krát ULRR při absenci jaterních metastáz, ale se známými kostními metastázami.
• Ejekční frakce levé komory < 50 % na echokardiografii nebo skenování MUGA.
• Středně těžké nebo těžké poškození ledvin definované jako sérový kreatinin > 1,5 ULRR nebo > + proteinurie ve dvou případech s odstupem nejméně 24 hodin.
• Předchozí léčba inhibitorem HSP90.
• Protinádorové terapie, které nebyly dokončeny alespoň 28 dní před léčbou AT13387 (jiná než operace nebo léčba inhibitorem proteinkinázy, která musí být dokončena nejméně jeden týden před léčbou AT13387).
• Neúplné zotavení z předchozí radioterapie nebo chirurgického zákroku jiné než reziduální kožní účinky nebo stabilní gastrointestinální toxicita < 2. stupně.
• Anamnéza ischemické srdeční příhody, infarktu myokardu nebo nestabilního srdečního onemocnění do 3 měsíců od vstupu do studie.
• QTc > 460 ms podle Fridericiovy korekce.
• Předchozí malignita, s výjimkou nebazocelulárního karcinomu kůže nebo karcinomu in situ děložního čípku, pokud nebyl nádor léčen s kurativním záměrem více než 2 roky před vstupem do studie.
• Jakýkoli důkaz závažných nebo nekontrolovaných systémových stavů (např. systémová infekce) nebo současných nestabilních nebo nekompenzovaných respiračních nebo srdečních stavů, kvůli kterým je nežádoucí účast pacienta ve studii nebo které by mohly ohrozit dodržování protokolu.
• Předchozí infekce virem lidské imunodeficience (HIV), známými aktivními viry hepatitidy B nebo C – screening na virové infekce není pro vstup do této studie vyžadován.
• Chronická léčba známými induktory CYP450, např. fenytoin, do čtyř týdnů od podání léčby AT13387 (seznam viz příloha D) jiným než dexamethasonem u pacientů s gliomem.