Studio per valutare la sicurezza delle dosi crescenti di AT13387 in pazienti con tumori solidi metastatici

Criterio di inclusione:

• Fornitura di consenso informato firmato.
• Età 18 anni o più.

• Evidenza istologica o citologica di un tumore solido metastatico, compreso il linfoma, refrattario alla terapia standard. I seguenti tipi di tumore sono di particolare interesse in quanto potrebbero avere maggiori probabilità di rispondere all'inibizione di HSP90 e dovrebbero essere compiuti tutti gli sforzi per reclutare pazienti nello studio con queste diagnosi. Solo i pazienti con queste diagnosi e altri ritenuti responsivi agli inibitori HSP90 devono essere arruolati dopo l'identificazione di MTD.

  • Carcinoma mammario metastatico che è HER2 positivo mediante FISH o colorazione immunoistochimica 3+,
  • Adenocarcinoma della prostata refrattario al trattamento con deplezione degli androgeni,
  • melanoma metastatico,
  • NSCLC in stadio IIIb o IV,
  • SCLC,
  • Gliomi di alto grado (i pazienti devono aver assunto una dose stabile di corticosteroidi per almeno una settimana prima del trattamento con AT13387 e non hanno manifestato deterioramento neurologico durante questo periodo),
  • GIST.
• Performance status ECOG ≤ 2.

• Adeguata funzione midollare definita da:

  • Emoglobina > 9 g/dL,
  • Neutrofili > 1,4 x 10^9/L,
  • Piastrine ≥ 100 x 10^9/L.
• Test di gravidanza su siero o urina negativo o evidenza di sterilità chirurgica o evidenza di stato post-menopausa. Lo stato post-menopausale è definito come uno qualsiasi dei seguenti: menopausa naturale con mestruazioni >1 anno fa; ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa; menopausa indotta da chemioterapia con intervallo di 1 anno dall'ultima mestruazione.

Criteri di esclusione:

• Essere incinta o in allattamento (le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima dell'iscrizione). I pazienti di sesso maschile e femminile in età fertile devono utilizzare un controllo delle nascite appropriato (metodi di barriera, contraccettivi orali e/o dispositivi intrauterini) durante l'intera durata dello studio, oppure il paziente deve essere chirurgicamente sterile (con documentazione nella cartella clinica del paziente).
• Metastasi in corso del sistema nervoso centrale in pazienti con tumore primitivo extracranico (a meno che i segni o sintomi neurologici del paziente non siano stati stabili durante i tre mesi precedenti e il paziente non abbia ricevuto un trattamento con corticosteroidi per quattro settimane prima dell'ingresso nello studio).
• Funzionalità epatica inadeguata dimostrata da bilirubina sierica > 2,5 volte i limiti superiori dell'intervallo di riferimento (ULRR) o alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) o fosfatasi alcalina (ALP) ≥ 2,5 volte l'ULRR (a meno che non sia dovuta alla presenza di metastasi epatiche quando ALT e/o AST possono essere fino a cinque volte i limiti superiori del range di riferimento). I pazienti con un aumento isolato di ALP ≤ 5 volte ULRR in assenza di metastasi epatiche ma con metastasi ossee note sono eleggibili per lo studio.
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra <50% all'ecocardiografia o alla scansione MUGA.
• Insufficienza renale moderata o grave definita come creatinina sierica > 1,5 ULRR o > + proteinuria in due occasioni non meno di 24 ore di distanza.
• Precedente trattamento con un inibitore HSP90.
• Terapie antitumorali che non sono state completate almeno 28 giorni prima del trattamento con AT13387 (diverse dalla chirurgia o dal trattamento con un inibitore della protein chinasi che deve essere stato completato non meno di una settimana prima del trattamento con AT13387).
• Recupero incompleto da precedente radioterapia o intervento chirurgico diverso da effetti cutanei residui o tossicità gastrointestinale stabile < Grado 2.
• Storia di un evento cardiaco ischemico, infarto del miocardio o malattia cardiaca instabile entro 3 mesi dall'ingresso nello studio.
• QTc > 460 ms secondo la correzione di Fridericia.
• Precedenti tumori maligni, ad eccezione del carcinoma non basocellulare della pelle o del carcinoma in situ della cervice uterina, a meno che il tumore non sia stato trattato con intento curativo più di 2 anni prima dell'ingresso nello studio.
• Qualsiasi evidenza di condizioni sistemiche gravi o incontrollate (ad esempio, infezione sistemica) o condizioni respiratorie o cardiache instabili o non compensate che rendano indesiderabile la partecipazione del paziente allo studio o che potrebbero compromettere la conformità con il protocollo.
• Storia precedente di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B o C attivi noti - lo screening per le infezioni virali non è richiesto per l'ingresso a questo studio.
• Trattamento cronico con noti induttori del CYP450, ad es. fenitoina, entro quattro settimane dal trattamento con AT13387 (vedere l'elenco nell'Appendice D) diverso dal desametasone nei pazienti con glioma.