Undersøgelse for at vurdere sikkerheden ved eskalerende doser af AT13387 hos patienter med metastatiske solide tumorer

Inklusionskriterier:

• Udlevering af underskrevet informeret samtykke.
• Alder 18 år eller ældre.

• Histologiske eller cytologiske tegn på en metastatisk solid tumor inklusive lymfom, som er modstandsdygtig over for standardbehandling. Følgende tumortyper er af særlig interesse, da de kan være mere tilbøjelige til at reagere på HSP90-hæmning, og alle anstrengelser bør gøres for at rekruttere patienter til undersøgelsen med disse diagnoser. Kun patienter med disse diagnoser og andre, der menes at reagere på HSP90-hæmmere, skal tilmeldes efter identifikation af MTD.

  • Metastatisk brystkræft, som er HER2 positiv enten ved FISH eller 3+ immunhistokemi farvning,
  • Adenocarcinom i prostata, som er modstandsdygtig over for behandling med androgen-depletering,
  • Metastatisk melanom,
  • Stage IIIb eller IV NSCLC,
  • SCLC,
  • Højgradige gliomer (patienter skal have været på en stabil dosis kortikosteroider i mindst en uge før behandling med AT13387 og ikke have oplevet neurologisk forringelse i denne periode)
  • GIST.
• ECOG ydeevnestatus ≤ 2.

• Tilstrækkelig marvfunktion som defineret af:

  • Hæmoglobin > 9 g/dL,
  • Neutrofiler > 1,4 x 10^9/L,
  • Blodplader ≥ 100 x 10^9/L.
• Negativ serum- eller uringraviditetstest eller tegn på kirurgisk sterilitet eller tegn på postmenopausal status. Postmenopausal status defineres som en af ​​følgende: naturlig menopause med menstruation for >1 år siden; strålingsinduceret oophorektomi med sidste menstruation for >1 år siden; kemoterapi-induceret overgangsalder med 1 års interval siden sidste menstruation.

Ekskluderingskriterier:

• Være gravid eller ammende (kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for 7 dage før tilmelding). Mandlige og kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal anvende passende prævention (barrieremetoder, orale præventionsmidler og/eller intrauterine anordninger) under hele undersøgelsens varighed, eller patienten skal være kirurgisk steril (med dokumentation i patientens journal).
• Igangværende metastaser i centralnervesystemet hos patienter med en ekstrakraniel primær tumor (medmindre patientens neurologiske tegn eller symptomer har været stabile i de foregående tre måneder, og patienten ikke har modtaget kortikosteroidbehandling i fire uger før studiestart).
• Utilstrækkelig leverfunktion som påvist ved serumbilirubin > 2,5 gange den øvre grænse for referenceområdet (ULRR) eller alaninaminotransferase (ALT) eller aspartataminotransferase (AST) eller alkalisk fosfatase (ALP) ≥ 2,5 gange ULRR (medmindre det skyldes tilstedeværelsen af levermetastaser, når ALAT og/eller ASAT kan være op til fem gange den øvre grænse for referenceområdet). Patienter med en isoleret stigning i ALP ≤ 5 gange ULRR i fravær af levermetastaser, men med kendte knoglemetastaser, er kvalificerede til undersøgelsen.
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion <50 % ved ekkokardiografi eller MUGA-scanning.
• Moderat eller svært nedsat nyrefunktion defineret som serumkreatinin > 1,5 ULRR eller > + proteinuri ved to lejligheder med mindst 24 timers mellemrum.
• Tidligere behandling med en HSP90-hæmmer.
• Anticancerbehandlinger, der ikke er afsluttet mindst 28 dage før behandling med AT13387 (bortset fra kirurgi eller behandling med en proteinkinasehæmmer, som skal være afsluttet mindst en uge før behandling med AT13387).
• Ufuldstændig genopretning fra tidligere strålebehandling eller operation udover resterende kutane effekter eller stabil < Grad 2 gastrointestinal toksicitet.
• Anamnese med en iskæmisk hjertebegivenhed, myokardieinfarkt eller ustabil hjertesygdom inden for 3 måneder efter undersøgelsens start.
• QTc > 460 ms ifølge Fridericias korrektion.
• Tidligere malignitet, bortset fra ikke-basalcellecarcinom i hud eller carcinom-in-situ i livmoderhalsen, medmindre tumoren blev behandlet med helbredende hensigt mere end 2 år før studiestart.
• Ethvert tegn på alvorlige eller ukontrollerede systemiske tilstande (f.eks. systemisk infektion) eller aktuelle ustabile eller ukompenserede luftvejs- eller hjertetilstande, som gør det uønsket for patienten at deltage i undersøgelsen, eller som kan bringe overholdelse af protokollen i fare.
• Tidligere infektionshistorie med humant immundefektvirus (HIV), kendte aktive hepatitis B- eller C-vira - screening for virale infektioner er ikke påkrævet for at deltage i denne undersøgelse.
• Kronisk behandling med kendte CYP450-inducere f.eks. phenytoin, inden for fire uger efter modtagelse af behandling med AT13387 (se appendiks D for liste) bortset fra dexamethason hos patienter med gliom.