Estudio para evaluar la seguridad de dosis crecientes de AT13387 en pacientes con tumores sólidos metastásicos

Criterios de inclusión:

• Entrega de consentimiento informado firmado.
• 18 años de edad o más.

• Evidencia histológica o citológica de un tumor sólido metastásico, incluido el linfoma, que es refractario a la terapia estándar. Los siguientes tipos de tumores son de particular interés, ya que es más probable que respondan a la inhibición de HSP90 y se deben hacer todos los esfuerzos para reclutar pacientes en el estudio con estos diagnósticos. Solo los pacientes con estos diagnósticos y otros que se cree que responden a los inhibidores de HSP90 deben inscribirse luego de la identificación de MTD.

  • Cáncer de mama metastásico que es HER2 positivo ya sea por FISH o tinción inmunohistoquímica 3+,
  • Adenocarcinoma de próstata refractario al tratamiento con depleción de andrógenos,
  • Melanoma metastásico,
  • NSCLC en estadio IIIb o IV,
  • SCLC,
  • Gliomas de alto grado (los pacientes deben haber recibido una dosis estable de corticosteroides durante al menos una semana antes del tratamiento con AT13387 y no haber experimentado deterioro neurológico durante este período),
  • ESENCIA.
• Estado funcional ECOG ≤ 2.

• Función adecuada de la médula definida por:

  • Hemoglobina > 9 g/dL,
  • Neutrófilos > 1,4 x 10^9/L,
  • Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L.
• Prueba de embarazo en suero u orina negativa o evidencia de esterilidad quirúrgica o evidencia de estado posmenopáusico. El estado posmenopáusico se define como cualquiera de los siguientes: menopausia natural con menstruación hace >1 año; ovariectomía inducida por radiación con última menstruación hace >1 año; menopausia inducida por quimioterapia con intervalo de 1 año desde la última menstruación.

Criterio de exclusión:

• Estar embarazada o en período de lactancia (las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días anteriores a la inscripción). Los pacientes masculinos y femeninos en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos adecuados (métodos de barrera, anticonceptivos orales y/o dispositivos intrauterinos) durante toda la duración del estudio, o el paciente debe estar esterilizado quirúrgicamente (con documentación en la historia clínica del paciente).
• Metástasis en el sistema nervioso central en curso en pacientes con un tumor primario extracraneal (a menos que los signos o síntomas neurológicos del paciente hayan sido estables durante los tres meses anteriores y el paciente no haya recibido tratamiento con corticosteroides durante las cuatro semanas anteriores al ingreso al estudio).
• Función hepática inadecuada demostrada por bilirrubina sérica > 2,5 veces los límites superiores del rango de referencia (ULRR) o alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) o fosfatasa alcalina (ALP) ≥ 2,5 veces el ULRR (a menos que se deba a la presencia de metástasis hepáticas cuando ALT y/o AST pueden ser hasta cinco veces los límites superiores del rango de referencia). Los pacientes con un aumento aislado en ALP ≤ 5 veces ULRR en ausencia de metástasis hepáticas pero con metástasis óseas conocidas son elegibles para el estudio.
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo <50% en ecocardiografía o exploración MUGA.
• Insuficiencia renal moderada o grave definida como creatinina sérica > 1,5 ULRR o > + proteinuria en dos ocasiones con no menos de 24 horas de diferencia.
• Tratamiento previo con un inhibidor de HSP90.
• Terapias contra el cáncer que no se hayan completado al menos 28 días antes del tratamiento con AT13387 (aparte de la cirugía o el tratamiento con un inhibidor de la proteína quinasa que debe haberse completado al menos una semana antes del tratamiento con AT13387).
• Recuperación incompleta de la radioterapia o cirugía previa, aparte de los efectos cutáneos residuales o toxicidad gastrointestinal estable < Grado 2.
• Antecedentes de un evento cardíaco isquémico, infarto de miocardio o enfermedad cardíaca inestable dentro de los 3 meses anteriores al ingreso al estudio.
• QTc > 460 ms según la corrección de Fridericia.
• Neoplasia maligna previa, excepto carcinoma de piel que no sea de células basales o carcinoma in situ del cuello uterino, a menos que el tumor haya sido tratado con intención curativa más de 2 años antes del ingreso al estudio.
• Cualquier evidencia de condiciones sistémicas graves o no controladas (p. ej., infección sistémica) o condiciones respiratorias o cardíacas actuales inestables o descompensadas que hagan que el paciente no desee participar en el estudio o que puedan poner en peligro el cumplimiento del protocolo.
• Antecedentes previos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus de la hepatitis B o C activos conocidos: no se requiere la detección de infecciones virales para ingresar a este estudio.
• Tratamiento crónico con inductores conocidos de CYP450, p. fenitoína, dentro de las cuatro semanas de recibir tratamiento con AT13387 (consulte el Apéndice D para obtener una lista) que no sea dexametasona en pacientes con glioma.