Studie ter beoordeling van de veiligheid van stijgende doses AT13387 bij patiënten met gemetastaseerde vaste tumoren

Inclusiecriteria:

• Verstrekking van ondertekende geïnformeerde toestemming.
• Leeftijd 18 jaar of ouder.

• Histologisch of cytologisch bewijs van een metastatische solide tumor inclusief lymfoom, die ongevoelig is voor standaardtherapie. De volgende tumortypes zijn van bijzonder belang omdat ze meer kans hebben om te reageren op HSP90-remming en al het mogelijke moet worden gedaan om patiënten met deze diagnoses voor de studie te rekruteren. Alleen patiënten met deze diagnoses en anderen waarvan wordt aangenomen dat ze reageren op HSP90-remmers, mogen worden ingeschreven na identificatie van MTD.

  • Gemetastaseerde borstkanker die HER2-positief is door FISH- of 3+ immunohistochemische kleuring,
  • Adenocarcinoom van de prostaat dat ongevoelig is voor behandeling met androgeendepletie,
  • uitgezaaid melanoom,
  • Stadium IIIb of IV NSCLC,
  • SCLC,
  • Hooggradige gliomen (patiënten moeten gedurende ten minste één week voorafgaand aan de behandeling met AT13387 een stabiele dosis corticosteroïden hebben ingenomen en gedurende deze periode geen neurologische verslechtering hebben ervaren),
  • KERN.
• ECOG-prestatiestatus ≤ 2.

• Adequate beenmergfunctie zoals gedefinieerd door:

  • Hemoglobine > 9 g/dL,
  • Neutrofielen > 1,4 x 10^9/L,
  • Bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9/L.
• Negatieve zwangerschapstest in serum of urine of bewijs van chirurgische steriliteit of bewijs van postmenopauzale status. Postmenopauzale status wordt gedefinieerd als een van de volgende: natuurlijke menopauze met menstruatie >1 jaar geleden; bestraling geïnduceerde ovariëctomie met laatste menstruatie >1 jaar geleden; door chemotherapie geïnduceerde menopauze met een interval van 1 jaar sinds de laatste menstruatie.

Uitsluitingscriteria:

• Zwanger zijn of borstvoeding geven (vrouwen die zwanger kunnen worden moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan de inschrijving een negatieve zwangerschapstest hebben). Mannelijke en vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten geschikte anticonceptie gebruiken (barrièremethoden, orale anticonceptiva en/of intra-uteriene apparaten) gedurende de gehele duur van het onderzoek, of de patiënt moet chirurgisch steriel zijn (met documentatie in het medisch dossier van de patiënt).
• Aanhoudende metastasen van het centrale zenuwstelsel bij patiënten met een extracraniële primaire tumor (tenzij de neurologische tekenen of symptomen van de patiënt de afgelopen drie maanden stabiel zijn gebleven en de patiënt gedurende vier weken voorafgaand aan deelname aan het onderzoek geen behandeling met corticosteroïden heeft gekregen).
• Inadequate leverfunctie zoals aangetoond door serumbilirubine > 2,5 keer de bovengrens van het referentiebereik (ULRR) of alanineaminotransferase (ALAT) of aspartaataminotransferase (AST) of alkalische fosfatase (ALP) ≥ 2,5 keer de ULRR (tenzij door de aanwezigheid van levermetastasen wanneer ALT en/of AST tot vijf keer de bovengrens van het referentiebereik kunnen zijn). Patiënten met een geïsoleerde toename van ALP ≤ 5 keer ULRR in afwezigheid van levermetastasen maar met bekende botmetastasen komen in aanmerking voor de studie.
• Linkerventrikelejectiefractie <50% op echocardiografie of MUGA-scan.
• Matige of ernstige nierinsufficiëntie gedefinieerd als serumcreatinine > 1,5 ULRR of > + proteïnurie bij twee gelegenheden met een tussentijd van niet minder dan 24 uur.
• Eerdere behandeling met een HSP90-remmer.
• Behandelingen tegen kanker die niet minder dan 28 dagen voorafgaand aan de behandeling met AT13387 zijn voltooid (met uitzondering van een operatie of behandeling met een proteïnekinaseremmer die niet minder dan een week voorafgaand aan de behandeling met AT13387 moet zijn voltooid).
• Onvolledig herstel van eerdere radiotherapie of operatie anders dan residuele effecten op de huid of stabiele gastro-intestinale toxiciteit < Graad 2.
• Geschiedenis van een ischemische cardiale gebeurtenis, myocardinfarct of onstabiele hartziekte binnen 3 maanden na aanvang van de studie.
• QTc > 460 ms volgens de correctie van Fridericia.
• Eerdere maligniteit, behalve voor niet-basaalcelcarcinoom van de huid of carcinoom-in-situ van de baarmoederhals, tenzij de tumor meer dan 2 jaar voorafgaand aan deelname aan de studie curatief is behandeld.
• Elk bewijs van ernstige of ongecontroleerde systemische aandoeningen (bijv. systemische infectie) of huidige onstabiele of niet-gecompenseerde ademhalings- of hartaandoeningen die het voor de patiënt onwenselijk maken om aan het onderzoek deel te nemen of die de naleving van het protocol in gevaar kunnen brengen.
• Voorgeschiedenis van infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV), bekende actieve hepatitis B- of C-virussen - screening op virale infecties is niet vereist voor deelname aan dit onderzoek.
• Chronische behandeling met bekende CYP450-inductoren, b.v. fenytoïne, binnen vier weken na ontvangst van een behandeling met AT13387 (zie bijlage D voor lijst) anders dan dexamethason bij patiënten met glioom.