Estudo para avaliar a segurança de doses crescentes de AT13387 em pacientes com tumores sólidos metastáticos

Critério de inclusão:

• Fornecimento de consentimento informado assinado.
• Idade 18 anos ou mais.

• Evidência histológica ou citológica de um tumor sólido metastático, incluindo linfoma, que é refratário à terapia padrão. Os seguintes tipos de tumor são de particular interesse, pois podem ser mais propensos a responder à inibição de HSP90 e todos os esforços devem ser feitos para recrutar pacientes para o estudo com esses diagnósticos. Somente pacientes com esses diagnósticos e outros considerados responsivos aos inibidores de HSP90 devem ser inscritos após a identificação de MTD.

  • Câncer de mama metastático que é HER2 positivo por FISH ou coloração imuno-histoquímica 3+,
  • Adenocarcinoma da próstata refratário ao tratamento com depleção androgênica,
  • Melanoma metastático,
  • Estágio IIIb ou IV NSCLC,
  • SCLC,
  • Gliomas de alto grau (os pacientes devem ter recebido uma dose estável de corticosteroides por pelo menos uma semana antes do tratamento com AT13387 e não ter apresentado deterioração neurológica durante esse período),
  • ESSÊNCIA.
• Estado de desempenho ECOG ≤ 2.

• Função adequada da medula, conforme definido por:

  • Hemoglobina > 9 g/dL,
  • Neutrófilos > 1,4 x 10^9/L,
  • Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L.
• Teste de gravidez de soro ou urina negativo ou evidência de esterilidade cirúrgica ou evidência de estado pós-menopausa. O estado pós-menopausa é definido como qualquer um dos seguintes: menopausa natural com menstruação >1 ano atrás; ooforectomia induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás; menopausa induzida por quimioterapia com intervalo de 1 ano desde a última menstruação.

Critério de exclusão:

• Estar grávida ou amamentando (mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo até 7 dias antes da inscrição). Pacientes do sexo masculino e feminino com potencial para engravidar devem usar controle de natalidade apropriado (métodos de barreira, contraceptivos orais e/ou dispositivos intrauterinos) durante toda a duração do estudo, ou o paciente deve ser cirurgicamente estéril (com documentação no prontuário do paciente).
• Metástases do sistema nervoso central em andamento em pacientes com tumor primário extracraniano (a menos que os sinais ou sintomas neurológicos do paciente tenham estado estáveis ​​durante os três meses anteriores e o paciente não tenha recebido tratamento com corticosteroides por quatro semanas antes da entrada no estudo).
• Função hepática inadequada demonstrada por bilirrubina sérica > 2,5 vezes os limites superiores do intervalo de referência (ULRR) ou alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) ou fosfatase alcalina (ALP) ≥ 2,5 vezes o ULRR (a menos que devido à presença de metástases hepáticas quando ALT e/ou AST podem ser até cinco vezes os limites superiores do intervalo de referência). Pacientes com aumento isolado de ALP ≤ 5 vezes ULRR na ausência de metástases hepáticas, mas com metástases ósseas conhecidas, são elegíveis para o estudo.
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo <50% na ecocardiografia ou MUGA.
• Insuficiência renal moderada ou grave definida como creatinina sérica > 1,5 ULRR ou > + proteinúria em duas ocasiões com intervalo não inferior a 24 horas.
• Tratamento prévio com um inibidor de HSP90.
• Terapias anticancerígenas que não foram concluídas pelo menos 28 dias antes do tratamento com AT13387 (exceto cirurgia ou tratamento com um inibidor de proteína quinase que deve ter sido concluído pelo menos uma semana antes do tratamento com AT13387).
• Recuperação incompleta de radioterapia ou cirurgia anterior, exceto efeitos cutâneos residuais ou toxicidade gastrointestinal estável < Grau 2.
• História de um evento cardíaco isquêmico, infarto do miocárdio ou doença cardíaca instável dentro de 3 meses após a entrada no estudo.
• QTc > 460 ms de acordo com a correção de Fridericia.
• Malignidade anterior, exceto carcinoma não basocelular da pele ou carcinoma in situ do colo uterino, a menos que o tumor tenha sido tratado com intenção curativa mais de 2 anos antes da entrada no estudo.
• Qualquer evidência de condições sistêmicas graves ou descontroladas (por exemplo, infecção sistêmica) ou condições respiratórias ou cardíacas instáveis ​​ou descompensadas atuais que tornem indesejável a participação do paciente no estudo ou que possam prejudicar a adesão ao protocolo.
• História prévia de infecção com o vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus ativos conhecidos da hepatite B ou C - a triagem para infecções virais não é necessária para a entrada neste estudo.
• O tratamento crônico com indutores conhecidos do CYP450, por ex. fenitoína, dentro de quatro semanas após receber tratamento com AT13387 (consulte a lista no Apêndice D) exceto Dexametasona em pacientes com glioma.