Studie för att bedöma säkerheten för ökande doser av AT13387 hos patienter med metastaserande fasta tumörer

Inklusionskriterier:

• Tillhandahållande av undertecknat informerat samtycke.
• Ålder 18 år eller äldre.

• Histologiska eller cytologiska bevis på en metastaserande solid tumör inklusive lymfom, som är motståndskraftig mot standardterapi. Följande tumörtyper är av särskilt intresse eftersom de kan vara mer benägna att svara på HSP90-hämning och alla ansträngningar bör göras för att rekrytera patienter till studien med dessa diagnoser. Endast patienter med dessa diagnoser och andra som tros reagera på HSP90-hämmare ska registreras efter identifiering av MTD.

  • Metastaserad bröstcancer som är HER2-positiv antingen genom FISH- eller 3+ immunhistokemifärgning,
  • Adenocarcinom i prostata som är motståndskraftig mot behandling med androgenutarmning,
  • Metastaserande melanom,
  • Steg IIIb eller IV NSCLC,
  • SCLC,
  • Höggradiga gliom (patienter måste ha haft en stabil dos av kortikosteroider i minst en vecka före behandling med AT13387 och har inte upplevt neurologisk försämring under denna period),
  • GIST.
• ECOG-prestandastatus ≤ 2.

• Adekvat märgfunktion enligt definitionen av:

  • Hemoglobin > 9 g/dL,
  • Neutrofiler > 1,4 x 10^9/L,
  • Blodplättar ≥ 100 x 10^9/L.
• Negativt serum- eller uringraviditetstest eller bevis på kirurgisk sterilitet eller tecken på postmenopausal status. Postmenopausal status definieras som något av följande: naturlig klimakteriet med menstruation >1 år sedan; strålningsinducerad ooforektomi med senaste mens för >1 år sedan; kemoterapi-inducerad klimakteriet med 1 års intervall sedan senaste mens.

Exklusions kriterier:

• Vara gravid eller ammande (kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt graviditetstest inom 7 dagar före inskrivningen). Manliga och kvinnliga patienter i fertil ålder måste använda lämplig preventivmedel (barriärmetoder, orala preventivmedel och/eller intrauterina anordningar) under hela studiens varaktighet, eller så måste patienten vara kirurgiskt steril (med dokumentation i patientens journal).
• Pågående metastaser i centrala nervsystemet hos patienter med en extrakraniell primärtumör (såvida inte patientens neurologiska tecken eller symtom har varit stabila under de föregående tre månaderna och patienten inte har fått kortikosteroidbehandling under fyra veckor före studiestart).
• Otillräcklig leverfunktion som påvisats av serumbilirubin > 2,5 gånger de övre referensgränserna (ULRR) eller alaninaminotransferas (ALT) eller aspartataminotransferas (AST) eller alkaliskt fosfatas (ALP) ≥ 2,5 gånger ULRR (såvida det inte beror på närvaron av levermetastaser när ALAT och/eller ASAT kan vara upp till fem gånger de övre gränserna för referensintervallet). Patienter med en isolerad ökning av ALP ≤ 5 gånger ULRR i frånvaro av levermetastaser men med kända benmetastaser är kvalificerade för studien.
• Vänsterkammars ejektionsfraktion <50 % vid ekokardiografi eller MUGA-skanning.
• Måttligt eller gravt nedsatt njurfunktion definieras som serumkreatinin > 1,5 ULRR eller > + proteinuri vid två tillfällen med minst 24 timmars mellanrum.
• Tidigare behandling med en HSP90-hämmare.
• Anticancerterapier som inte har avslutats minst 28 dagar före behandling med AT13387 (annat än kirurgi eller behandling med en proteinkinashämmare som måste ha avslutats minst en vecka före behandling med AT13387).
• Ofullständig återhämtning från tidigare strålbehandling eller operation förutom kvarvarande kutana effekter eller stabil < Grad 2 gastrointestinal toxicitet.
• Anamnes på en ischemisk hjärthändelse, hjärtinfarkt eller instabil hjärtsjukdom inom 3 månader från studiestart.
• QTc > 460 ms enligt Fridericias korrigering.
• Tidigare malignitet, med undantag för icke-basalcellscancer i hud eller karcinom-in-situ i livmoderhalsen, såvida inte tumören behandlades med kurativ avsikt mer än 2 år före studiestart.
• Alla tecken på allvarliga eller okontrollerade systemiska tillstånd (t.ex. systemisk infektion) eller nuvarande instabila eller okompenserade andnings- eller hjärttillstånd som gör det oönskat för patienten att delta i studien eller som kan äventyra efterlevnaden av protokollet.
• Tidigare historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV), kända aktiva hepatit B- eller C-virus - screening för virusinfektioner krävs inte för att delta i denna studie.
• Kronisk behandling med kända CYP450-inducerare t.ex. fenytoin, inom fyra veckor efter att ha mottagit behandling med AT13387 (se bilaga D för lista) annan än dexametason hos patienter med gliom.