XAD - Xelox (capécitabine + oxaliplatine) + bevacizumab + dasatinib (XAD)

Critère d'intégration:

Critères spécifiques pour l'escalade de dose (phase I)

1. Les patients doivent avoir une tumeur maligne solide histologiquement confirmée, métastatique ou non résécable et pour laquelle les mesures curatives ou palliatives standard n'existent pas ou ne sont plus efficaces, ou pour lesquels la capécitabine, l'oxaliplatine et/ou le bevacizumab seraient considérés comme un traitement standard ou une option thérapeutique .
2. Les patients ne doivent pas avoir subi de radiothérapie, d'hormonothérapie, de thérapie biologique ou de chimiothérapie pour le cancer dans les 28 jours précédant le premier jour de l'étude.

Critères spécifiques à la partie élargie de la cohorte de l'essai uniquement

1. Adénocarcinome histologiquement documenté du côlon ou du rectum qui est une maladie métastatique/récidivante
2. Aucune chimiothérapie antérieure pour le cancer colorectal métastatique/récidivant. Les patients peuvent avoir reçu une dose radiosensibilisante de 5-fluorouracile ou de capécitabine pour le traitement d'une maladie locale dans un contexte localisé ou métastatique.
3. Aucun antécédent d'autres carcinomes au cours des cinq dernières années, à l'exception d'un cancer de la peau non mélanique guéri, d'un cancer du col de l'utérus in situ traité curativement ou d'un cancer localisé de la prostate
4. La maladie doit être mesurable selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours)

Critères d'inclusion pour tous les participants

1. Âge >18 ans.
2. Statut de performance de Karnofsky > 70 %.
3. Espérance de vie d'au moins 3 mois.
4. Les patients doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :
5. Les femmes sexuellement actives en âge de procréer doivent utiliser une méthode efficace de contraception au cours de l'étude, de manière à minimiser le risque d'échec.
6. Toutes les femmes en âge de procréer (WOCBP) DOIVENT avoir un test de grossesse négatif dans les 7 jours précédant la première réception du produit expérimental.
7. Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

Critères d'exclusion pour TOUS les sujets :

1. Patients ayant subi une radiothérapie, une hormonothérapie, une thérapie biologique ou une chimiothérapie pour le cancer dans les 28 jours précédant le jour 1 de l'étude (c'est-à-dire le premier jour du traitement médicamenteux à l'étude).
2. - Patients ayant reçu d'autres agents expérimentaux dans les 28 jours précédant le jour 1 du traitement médicamenteux à l'étude.
3. Patients présentant des métastases connues du système nerveux central (SNC).
4. Hypertension mal contrôlée
5. Maladie vasculaire importante (p. ex., anévrisme aortique, dissection aortique)
6. Maladie vasculaire périphérique symptomatique
7. Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie. Les patients sous anticoagulation à dose complète sont autorisés à s'inscrire à condition qu'ils aient été cliniquement stables sous anticoagulation.
8. Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante dans les 28 jours précédant le jour 1 du traitement médicamenteux à l'étude
9. Biopsie au trocart ou autre intervention chirurgicale mineure à l'exclusion de la mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire, dans les 7 jours précédant le début prévu du traitement.
10. Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant le jour 1 de l'étude
11. Plaie, ulcère ou fracture osseuse grave ne cicatrisant pas
12. Protéinurie au dépistage
13. Tout antécédent de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive
14. Insuffisance cardiaque congestive de grade II ou supérieur de la New York Heart Association (NYHA)
15. Antécédents d'infarctus du myocarde, d'angor instable, d'endoprothèse cardiaque ou vasculaire, d'angioplastie ou de chirurgie dans les 6 mois précédant le jour 1 du traitement de l'étude
16. Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant le premier jour de traitement de l'étude
17. Antécédents d'intolérance ou d'hypersensibilité à un traitement antérieur par capécitabine, oxaliplatine, bevacizumab et/ou dasatinib.
18. Aucun traitement antérieur par dasatinib.
19. Antécédents de réaction sévère imprévue au traitement par fluoropyrimidine, ou hypersensibilité connue au 5-fluorouracile, ou déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD).
20. Patient atteint de neuropathie périphérique de grade 2 ou plus
21. Traitement chronique avec des stéroïdes systémiques ou un autre agent immunosuppresseur.
22. Autre affection médicale concomitante grave et/ou mal maîtrisée qui pourrait compromettre la sécurité du traitement, selon l'avis du médecin traitant.
23. Antécédents connus de séropositivité au VIH, de virus de l'hépatite C, d'infection active aiguë ou chronique à l'hépatite B ou d'une autre infection chronique grave nécessitant un traitement continu.
24. Altération de la fonction gastro-intestinale ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer de manière significative l'absorption du médicament (par exemple, maladie inflammatoire de l'intestin, nausées, vomissements, diarrhée, syndrome de malabsorption ou résection importante de l'intestin grêle)
25. Patients refusant ou incapables de se conformer au protocole
26. Syndrome du QT long diagnostiqué ou congénital
27. Tout antécédent d'arythmies ventriculaires cliniquement significatives
28. Intervalle QT corrigé (QTc) prolongé sur l'électrocardiogramme pré-entrée (> 450 msec)
29. Grade d'épanchement pleural > 2.
30. Patients prenant actuellement des médicaments généralement reconnus comme présentant un risque de provoquer des torsades de pointes, notamment :
31. Antécédents de trouble hémorragique important non lié au cancer
32. Les patients prenant activement des inhibiteurs de la pompe à protons ou des antagonistes H2 seront exclus de cette étude.
33. Toute maladie psychiatrique / situation sociale qui limiterait la sécurité ou le respect des exigences de l'étude
34. Médicaments qui inhibent la fonction plaquettaire (à l'exception de l'aspirine à faible dose telle que définie dans le protocole de l'étude)
35. Utilisation de médicaments qui sont soit des inhibiteurs soit des inducteurs du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4)