XAD - Кселокс (капецитабин + оксалиплатин) + бевацизумаб + дазатиниб (XAD)

Критерии включения:

Критерии, специфичные для повышения дозы (Фаза I)

1. Пациенты должны иметь гистологически подтвержденную солидную злокачественную опухоль, которая является метастатической или нерезектабельной, и для которых стандартные лечебные или паллиативные меры не существуют или более не эффективны, или для которых капецитабин, оксалиплатин и/или бевацизумаб будут считаться стандартной терапией или терапевтическим вариантом .
2. Пациенты не должны были проходить лучевую терапию, гормональную терапию, биологическую терапию или химиотерапию рака в течение 28 дней до первого дня исследования.

Критерии, специфичные только для расширенной когортной части исследования

1. Гистологически подтвержденная аденокарцинома толстой или прямой кишки, которая является метастатической/рецидивирующей болезнью.
2. Отсутствие предшествующей химиотерапии по поводу метастатического/рецидивирующего колоректального рака. Пациенты могли получить радиосенсибилизирующую дозу 5-фторурацила или капецитабина для лечения местного заболевания в локализованных или метастатических условиях.
3. Отсутствие в анамнезе других карцином за последние пять лет, за исключением вылеченного немеланомного рака кожи, радикально вылеченного рака шейки матки in situ или локализованного рака предстательной железы.
4. Заболевание должно поддаваться измерению с помощью критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST)

Критерии включения для всех участников

1. Возраст >18 лет.
2. Статус работоспособности Карновского > 70%.
3. Продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
4. Пациенты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:
5. Сексуально активные женщины детородного возраста должны использовать эффективный метод контроля над рождаемостью в ходе исследования таким образом, чтобы свести к минимуму риск неудачи.
6. Все женщины детородного возраста (WOCBP) ДОЛЖНЫ иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 7 дней до первого приема исследуемого продукта.
7. Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

Критерии исключения для ВСЕХ субъектов:

1. Пациенты, которые проходили лучевую терапию, гормональную терапию, биологическую терапию или химиотерапию рака в течение 28 дней до 1-го дня исследования (т. е. до первого дня лечения исследуемым лекарственным средством).
2. Пациенты, получавшие какие-либо другие исследуемые препараты в течение 28 дней до 1-го дня лечения исследуемым лекарственным средством.
3. Пациенты с известными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС).
4. Неадекватно контролируемая артериальная гипертензия
5. Серьезное сосудистое заболевание (например, аневризма аорты, расслоение аорты)
6. Симптоматическое заболевание периферических сосудов
7. Признаки геморрагического диатеза или коагулопатии. Пациентам, получающим полную дозу антикоагулянтов, разрешается включаться в исследование при условии, что они были клинически стабильны при приеме антикоагулянтов.
8. Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до 1-го дня лечения исследуемым лекарственным средством.
9. Пункционная биопсия или другая малая хирургическая процедура, за исключением установки устройства для сосудистого доступа, в течение 7 дней до предполагаемого начала лечения.
10. Свищ брюшной полости, перфорация желудочно-кишечного тракта или интраабдоминальный абсцесс в анамнезе в течение 6 месяцев до дня исследования 1
11. Серьезная незаживающая рана, язва или перелом кости
12. Протеинурия при скрининге
13. Любой предшествующий гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе
14. Застойная сердечная недостаточность II степени или выше, Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (NYHA).
15. История инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, стентирования сердца или других сосудов, ангиопластики или операции в течение 6 месяцев до начала лечения в день 1
16. История инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение 6 месяцев до начала лечения в день 1
17. Непереносимость или гиперчувствительность к предшествующему лечению капецитабином, оксалиплатином, бевацизумабом и/или дазатинибом в анамнезе.
18. Отсутствие предшествующего лечения дазатинибом.
19. Предшествующая непредвиденная тяжелая реакция на терапию фторпиримидинами, или известная гиперчувствительность к 5-фторурацилу, или известный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD).
20. Пациенты с периферической невропатией 2 степени или выше
21. Длительное лечение системными стероидами или другим иммунодепрессантом.
22. Другие сопутствующие тяжелые и/или плохо контролируемые медицинские состояния, которые могут поставить под угрозу безопасность лечения по оценке лечащего врача.
23. Известная история ВИЧ-серопозитивности, вируса гепатита С, острой или хронической активной инфекции гепатита В или другой серьезной хронической инфекции, требующей постоянного лечения.
24. Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечные заболевания, которые могут значительно изменить всасывание лекарств (например, воспалительное заболевание кишечника, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или значительная резекция тонкой кишки)
25. Пациенты, не желающие или неспособные соблюдать протокол
26. Диагностированный или врожденный синдром удлиненного интервала QT
27. Любая история клинически значимых желудочковых аритмий
28. Удлиненный скорректированный интервал QT (QTc) на электрокардиограмме перед входом (> 450 мс)
29. Плевральный выпот степени > 2.
30. Пациенты, принимающие в настоящее время препараты, которые, как принято считать, имеют риск развития пируэтной тахикардии, в том числе:
31. История значительного нарушения свертываемости крови, не связанного с раком
32. Пациенты, активно принимающие ингибиторы протонной помпы или антагонисты H2, будут исключены из этого исследования.
33. Любое психическое заболевание/социальные ситуации, которые могут ограничить безопасность или соблюдение требований исследования
34. Лекарства, подавляющие функцию тромбоцитов (за исключением низких доз аспирина, как указано в протоколе исследования)
35. Использование лекарств, которые являются либо ингибиторами, либо индукторами цитохрома P450 3A4 (CYP3A4).