XAD - Xelox (Capecitabina + Oxaliplatino) + Bevacizumab + Dasatinib (XAD)

Criterio di inclusione:

Criteri specifici per l'aumento della dose (fase I)

1. I pazienti devono avere un tumore maligno solido istologicamente confermato che è metastatico o non resecabile e per il quale le misure curative o palliative standard non esistono o non sono più efficaci, o per i quali la capecitabina, l'oxaliplatino e/o il bevacizumab sarebbero considerati una terapia standard o un'opzione terapeutica .
2. I pazienti non devono essere stati sottoposti a radioterapia, terapia ormonale, terapia biologica o chemioterapia per il cancro nei 28 giorni precedenti il ​​giorno 1 dello studio.

Criteri specifici solo per la parte di prova della coorte estesa

1. Adenocarcinoma istologicamente documentato del colon o del retto che è una malattia metastatica/ricorrente
2. Nessuna precedente chemioterapia per carcinoma colorettale metastatico/ricorrente. I pazienti possono aver ricevuto una dose radiosensibilizzante di 5-fluorouracile o capecitabina per il trattamento della malattia locale nel contesto localizzato o metastatico.
3. Nessuna storia di altri carcinomi negli ultimi cinque anni, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma curato, del cancro cervicale in situ trattato curativamente o del cancro alla prostata localizzato
4. La malattia deve essere misurabile in base ai criteri RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors).

Criteri di inclusione per tutti i partecipanti

1. Età >18 anni.
2. Stato delle prestazioni Karnofsky > 70%.
3. Aspettativa di vita di almeno 3 mesi.
4. I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:
5. Le donne sessualmente attive in età fertile devono utilizzare un metodo efficace di controllo delle nascite durante il corso dello studio, in modo tale da ridurre al minimo il rischio di fallimento.
6. Tutte le donne in età fertile (WOCBP) DEVONO avere un test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima di ricevere per la prima volta il prodotto sperimentale.
7. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione per TUTTI i soggetti:

1. Pazienti sottoposti a radioterapia, terapia ormonale, terapia biologica o chemioterapia per il cancro nei 28 giorni precedenti il ​​giorno 1 dello studio (ovvero il primo giorno del trattamento farmacologico in studio).
2. - Pazienti che hanno ricevuto altri agenti sperimentali nei 28 giorni precedenti al giorno 1 del trattamento con il farmaco oggetto dello studio.
3. Pazienti con metastasi note del sistema nervoso centrale (SNC).
4. Ipertensione non adeguatamente controllata
5. Malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico, dissezione aortica)
6. Malattia vascolare periferica sintomatica
7. Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia. I pazienti in terapia anticoagulante a dose piena possono arruolarsi a condizione che siano stati clinicamente stabili con la terapia anticoagulante.
8. Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima del giorno 1 del trattamento con il farmaco oggetto dello studio
9. Biopsia del nucleo o altra procedura chirurgica minore, escluso il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare, entro 7 giorni prima dell'inizio previsto del trattamento.
10. Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale nei 6 mesi precedenti il ​​giorno 1 dello studio
11. Ferita grave, non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea
12. Proteinuria allo screening
13. Qualsiasi precedente storia di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
14. Insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore della New York Heart Association (NYHA).
15. Storia di infarto miocardico, angina instabile, stenting cardiaco o di altro tipo vascolare, angioplastica o intervento chirurgico nei 6 mesi precedenti il ​​giorno 1 del trattamento in studio
16. Storia di ictus o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima del giorno 1 del trattamento in studio
17. Storia di intolleranza o ipersensibilità al precedente trattamento con capecitabina, oxaliplatino, bevacizumab e/o dasatinib.
18. Nessun precedente trattamento con dasatinib.
19. Precedente grave reazione imprevista alla terapia con fluoropirimidina, o nota ipersensibilità al 5-fluorouracile, o nota carenza di diidropirimidina deidrogenasi (DPD).
20. Paziente con neuropatia periferica di grado 2 o superiore
21. Trattamento cronico con steroidi sistemici o un altro agente immunosoppressore.
22. Altre condizioni mediche concomitanti gravi e/o scarsamente controllate che potrebbero compromettere la sicurezza del trattamento così come giudicato dal medico curante.
23. Una storia nota di sieropositività da HIV, virus dell'epatite C, infezione da epatite B attiva acuta o cronica o altra grave infezione cronica che richieda un trattamento continuo.
24. Compromissione della funzione gastrointestinale o malattia gastrointestinale che può alterare in modo significativo l'assorbimento del farmaco (ad esempio, malattia infiammatoria intestinale, nausea incontrollata, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione significativa dell'intestino tenue)
25. Pazienti che non vogliono o non possono rispettare il protocollo
26. Sindrome del QT lungo diagnosticata o congenita
27. Qualsiasi storia di aritmie ventricolari clinicamente significative
28. Intervallo QT corretto prolungato (QTc) all'elettrocardiogramma pre-ingresso (> 450 msec)
29. Grado di versamento pleurico > 2.
30. Pazienti che attualmente assumono farmaci che sono generalmente considerati a rischio di causare torsioni di punta, tra cui:
31. Storia di disturbi emorragici significativi non correlati al cancro
32. I pazienti che assumono attivamente inibitori della pompa protonica o antagonisti H2 saranno esclusi da questo studio.
33. Qualsiasi malattia psichiatrica / situazione sociale che limiterebbe la sicurezza o il rispetto dei requisiti di studio
34. Farmaci che inibiscono la funzione piastrinica (tranne l'aspirina a basso dosaggio come definito nel protocollo di studio)
35. Uso di farmaci che sono inibitori o induttori del citocromo P450 3A4 (CYP3A4)