Lapatinib en association avec le docétaxel chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avancé ou métastatique HER-2 positif (LapDoc)
Étude multicentrique ouverte de phase I/II d'escalade de dose du lapatinib oral en association avec le docétaxel chez des patientes atteintes d'un cancer du sein avancé ou métastatique HER-2 positif
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Le docétaxel est un médicament majeur dans le traitement du cancer du sein métastatique. Dans la tumeur HER2 négative, le traitement de première ligne repose sur un schéma contenant du docétaxel : docétaxel seul, docétaxel + anthracycline ou docétaxel + capécitabine. L'efficacité du docétaxel en association au trastuzumab a été démontrée dans le cancer du sein métastatique de première intention surexprimant le récepteur erbB2. Le taux de réponse (RR) et le temps jusqu'à progression (TTP) observés étaient encore plus élevés que ceux obtenus avec paclitaxel + trastuzumab. Le docétaxel est de plus en plus utilisé dans le cadre métastatique de première ligne, devenant le premier taxane utilisé dans ce cadre. Le trastuzumab pouvant soulever des problèmes de sécurité/tolérance et son intérêt chez les patients réfractaires au trastuzumab pouvant être limité, il est nécessaire de trouver de nouveaux médicaments. à combiner avec le docétaxel dans le cancer du sein, et d'aborder le profil spécifique d'interaction/de sécurité de cette combinaison. L'association du lapatinib et du docétaxel sera la combinaison clé dans le développement du cancer du sein métastatique pour GSK. La conclusion d'un essai de phase I EGF 10021 menée aux États-Unis qui a évalué l'association du lapatinib et du docétaxel a montré que le régime optimal toléré acceptable (OTR) de docétaxel (75 mg/m²) a été obtenu en association avec le lapatinib 1250 mg avec un soutien systématique du facteur de croissance. Données d'une phase EGF100161 en cours Mon étude évaluant l'OTR du lapatinib + docetaxel + trastuzumab montre que l'association du lapatinib 1250 mg avec le docetaxel 75mg/m² est hématologiquement toxique et a été récemment modifiée pour évaluer le lapatinib 1250 mg avec le docetaxel 75 mg/m² avec prise en charge systématique du facteur de croissance.A L'étude EORTC de phase I/II évaluant le docétaxel plus lapatinib chez des patientes atteintes d'un cancer du sein néoadjuvant vient de démarrer. La phase I de cette étude évaluera plusieurs niveaux de dose de lapatinib et de docétaxel avant de mener la phase II.
La phase I recrutera des patients (par cohortes de 3 ou 6) pour déterminer, dans une approche par étapes, l'OTR du lapatinib et du docétaxel. Les patients ne doivent pas être admis à un niveau de dose plus élevé tant que tous les patients de la cohorte précédente n'ont pas terminé le premier cycle de traitement, ce premier cycle est utilisé pour déterminer l'OTR. La modification de la dose de lapatinib sera basée sur toute toxicité observée au cours de la période de traitement. L'OTR sera défini comme le niveau de dose auquel £ 1 patient sur 6 subit la DLT (toxicité limitant la dose). Si aucune DLT n'est observée chez les 3 premiers patients à un niveau de dose particulier au cours du premier cycle (période de traitement de 3 semaines) , le recrutement commencera au niveau de dose suivant Si 1/3 des patients subissent un DLT à un niveau de dose particulier, 3 patients supplémentaires seront recrutés à ce niveau de dose pour un total de 6 patients si aucun DLT ne se produit à nouveau Si 1/6 patients subissent un DLT à un niveau de dose particulier, le recrutement commencera au niveau de dose suivant Si ³ 2/6 patients subissent le même DLT à un niveau de dose particulier, le niveau de dose n'est pas considéré comme tolérable Si ³ 2/6 patients subissent deux DLT distincts à un niveau de dose particulier niveau de dose, 3 patients supplémentaires seront recrutés à ce niveau de dose pour un total de 9 patients. Si l'un des DLT décrits précédemment se produit à nouveau parmi les nouveaux patients inscrits, le niveau de dose n'est pas considéré comme tolérableUn total de 12 patients sera traité à l'OTR. L'OTR est défini comme le niveau de dose auquel pas plus de 1 des 6 patients présentent un DLT. Le DLT pour cette étude est défini au cours du cycle 1 pour l'étape d'augmentation de la dose comme : toute toxicité non hématologique de grade 3-4 telle que définie par les Critères communs de toxicité, version 3 (à l'exclusion de l'alopécie, des nausées , vomissements, diarrhée, liés à la perfusion qui peuvent être rapidement contrôlés par des mesures appropriées)· un nombre absolu de neutrophiles (ANC) < 0,5 x 109/L durant > = 7 jours· une neutropénie fébrile définie comme un ANC < 1,0 x 109/L et une fièvre d'au moins 38,5 °C · thrombocytopénie < 25 000/µl ou saignement thrombocytopénique nécessitant une transfusion · dysfonctionnement cardiaque ventriculaire gauche de grade 3 ou supérieur ou diminution ≥ 20 % par rapport au départ de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) qui est également inférieure à la limite inférieure de l'établissement normal (LLN), et confirmé par une nouvelle évaluation 1 à 2 semaines après la première évaluation.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Bourgogne
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Dijon, Bourgogne, France, 21000
- Centre Georges François Leclerc
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
- Âge supérieur ou égal à 18 ans·
- Statut de performance ECOG de 0 à 2·
- Patientes atteintes d'un cancer du sein confirmé histologiquement ou cytologiquement, HER positif (IHC 3+, ou IHC 2+ et FISH/CISH +, ou FISH+ ou CISH+ uniquement), non éligibles à une stratégie curative alternative en première intention métastatique ·
- Les patients qui reçoivent une hormonothérapie pour une maladie métastatique ou qui ont reçu une chimiothérapie en situation adjuvante en cas de récidive après 6 mois sont éligibles·
- Le patient ne doit pas avoir reçu la dernière injection de trastuzumab dans les six semaines ·
- Les sujets doivent avoir terminé un traitement de radiothérapie antérieur au moins 4 semaines après l'inscription et récupéré de toutes les toxicités liées au traitement · Les sujets doivent avoir des tissus disponibles pour déterminer prospectivement l'affectation du traitement et pour comparer la réponse tumorale avec les niveaux d'expression intra-tumorale des biomarqueurs pertinents ·
- Aucun agent expérimental systémique antérieur au cours des 30 derniers jours ni médicament expérimental topique au cours des 7 derniers jours·
- Les sujets doivent avoir une fraction d'éjection cardiaque dans la plage institutionnelle de la normale telle que mesurée par ECHO (échocardiogramme) ou MUGA (Multigated Acquisition) scan·
- Les sujets doivent avoir une fonction hématologique, hépatique et rénale adéquate ·
- L'affiliation à un programme d'assurance sociale est requise
Critère d'exclusion:
- Les sujets présentant des élévations des transaminases (ALT et/ou AST) supérieures à 2,5 fois la limite supérieure de la plage normale (LSN) ne sont PAS éligibles pour l'étude·
- Patients ayant subi une chimiothérapie ou une radiothérapie dans les 4 semaines (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) avant d'entrer dans l'étude ou patients qui ne se sont pas remis d'événements indésirables dus à des agents administrés plus de 4 semaines plus tôt·
- Patients ayant déjà reçu un traitement avec des thérapies ciblant l'EGFR · Toutes les plantes médicinales (alternatives) sont exclues ·
- Patients présentant des métastases cérébrales connues ·
- Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au lapatinib.·
- Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, une neuropathie périphérique de grade 2 ou plus, ou une maladie psychiatrique / des situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude ·
- Les femmes enceintes sont exclues de cette étude car le lapatinib fait partie de la classe des 4-anilinoquinazolines des inhibiteurs de kinases avec un potentiel d'effets tératogènes ou abortifs·
- Les patients séropositifs recevant un traitement antirétroviral combiné sont exclus de l'étude en raison d'interactions pharmacocinétiques possibles avec le lapatinib·
- Patients atteints d'une maladie gastro-intestinale (GI) entraînant une incapacité à prendre des médicaments par voie orale, un syndrome de malabsorption, un besoin d'alimentation IV, des interventions chirurgicales antérieures affectant l'absorption, une maladie inflammatoire GI non contrôlée (par exemple, la maladie de Crohn, la colite ulcéreuse) maladie biliaire (à l'exception des patients atteints du syndrome de Gilbert, de calculs biliaires asymptomatiques, de métastases hépatiques ou d'une maladie hépatique chronique stable selon l'évaluation de l'investigateur) · Réaction allergique antérieure au docétaxel et/ou au polyascorbate · Nécessité concomitante de médicaments classés comme inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A4 ·
- Maladie cardiaque active, définie comme : antécédent d'angine de poitrine non contrôlée ou symptomatique, antécédent d'arythmies cardiaques nécessitant des médicaments, ou cliniquement significatif, à l'exception de la fibrillation auriculaire asymptomatique nécessitant une anticoagulation, infarctus du myocarde < 6 mois à compter de l'entrée dans l'étude, cœur congestif non contrôlé ou symptomatique échec, fraction d'éjection inférieure à la limite normale de l'établissement
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: TRAITEMENT
- Répartition: NON_RANDOMIZED
- Modèle interventionnel: SINGLE_GROUP
- Masquage: AUCUN
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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AUTRE: lapatinib + docétaxel
niveau de dose Lapatinib (OD) Docétaxel (toutes les 3 semaines) Facteur de croissance systématique Minus 0 1250 mg 75 mg/m2 + soutien systématique du facteur de croissance 0, 1250 mg 75 mg/m2 Non +1 1500mg 75mg/m2 Non Moins +1* 1500mg 75mg/m2 + support systématique du facteur de croissance +2 1250mg 100mg/m2 Non Moins +2* + support systématique du facteur de croissance +3 1500mg 100mg/m2 Non Moins +3* + support systématique du facteur de croissance En dehors des niveaux de dose négatifs, le soutien du G-CSF ne doit être ajouté qu'en tant que stratégie de sauvetage si une neutropénie sévère s'est produite au cours du premier cycle de dose étudiée. Les patients recevront 4 cycles de l'association. En cas de bénéfice du traitement, ils doivent poursuivre le traitement par lapatinib jusqu'à progression.* les patients seront inclus au niveau "moins X" uniquement si 2 DLT sur 6 patients basés sur une neutropénie fébrile sont survenus au niveau "X" |
dose croissante de 1250 à 1500 mg en association avec le docétaxel
augmentation de la dose de 75 mg/m2 à 100 mg/m2 en association avec le lapatinib
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Délai |
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Déterminer le schéma thérapeutique optimal toléré du lapatinib administré en association avec le docétaxel comme traitement de première ligne chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique
Délai: pendant le premier cycle (chaque cycle dure 3 semaines)
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pendant le premier cycle (chaque cycle dure 3 semaines)
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Délai |
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Pour évaluer la toxicité dose-limitante
Délai: toutes les semaines de chaque cycle et après la fin de l'étude
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toutes les semaines de chaque cycle et après la fin de l'étude
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Évaluer l'activité anti-tumorale en termes de réponse
Délai: chaque cycle et à la fin de l'étude
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chaque cycle et à la fin de l'étude
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Évaluer l'activité anti-tumorale dans le temps nécessaire à la réponse
Délai: chaque cycle et à la fin de l'étude
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chaque cycle et à la fin de l'étude
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Évaluer l'activité anti-tumorale en termes de durée de réponse
Délai: chaque cycle et à la fin de l'étude
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chaque cycle et à la fin de l'étude
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Pour évaluer l'activité anti-tumorale, en termes de temps jusqu'à progression (TTP)
Délai: chaque cycle et à la fin de l'étude
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chaque cycle et à la fin de l'étude
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Évaluer l'activité anti-tumorale, en termes de délai avant échec thérapeutique (TTF)
Délai: chaque cycle et à la fin de l'étude
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chaque cycle et à la fin de l'étude
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Évaluer l'activité anti-tumorale, en termes de survie globale (SG)
Délai: à la fin de l'étude
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à la fin de l'étude
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude
Achèvement primaire (RÉEL)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (ESTIMATION)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (ESTIMATION)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- 0205-1isni 07 / 001.112
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