Lapatinib in combinazione con docetaxel in pazienti con carcinoma mammario avanzato o metastatico positivo per HER-2 (LapDoc)

Il docetaxel è un farmaco importante nel trattamento del carcinoma mammario metastatico. Nel tumore HER2 negativo, il trattamento di prima linea si basa sul regime contenente docetaxel: docetaxel da solo, docetaxel + antraciclina o docetaxel + capecitabina. L'efficacia di docetaxel in combinazione con trastuzumab è stata dimostrata nel carcinoma mammario metastatico di prima linea che sovraesprime il recettore erbB2. Il tasso di risposta (RR) e il tempo alla progressione (TTP) osservati erano addirittura superiori a quelli ottenuti con paclitaxel + trastuzumab. Il docetaxel è sempre più utilizzato nel contesto metastatico di prima linea, diventando il primo taxano utilizzato in questo contesto. Poiché il trastuzumab può sollevare problemi di sicurezza/tollerabilità e poiché il suo interesse per i pazienti refrattari al trastuzumab può essere limitato, è necessario trovare nuovi farmaci da combinare con docetaxel nel carcinoma mammario e per affrontare lo specifico profilo di interazione/sicurezza di questa combinazione. L'associazione di lapatinib e docetaxel sarà la combinazione chiave nello sviluppo del carcinoma mammario metastatico per GSK. La conclusione di uno studio di fase I EGF 10021 trial condotto negli Stati Uniti che ha valutato la combinazione di lapatinib e docetaxel ha mostrato che il regime ottimale tollerato accettabile (OTR) di docetaxel (75 mg/m²) è stato ottenuto in combinazione con lapatinib 1250 mg con supporto sistematico del fattore di crescita. Dati da una fase EGF100161 in corso Lo studio che valuta l'OTR di lapatinib + docetaxel + trastuzumab mostra che l'associazione di lapatinib 1250 mg con docetaxel 75 mg/m² è ematologicamente tossica ed è stata recentemente modificata per valutare lapatinib 1250 mg con docetaxel 75 mg/m² con supporto sistematico del fattore di crescita.A È appena iniziato lo studio EORTC di fase I/II che valuta docetaxel più lapatinib in pazienti con carcinoma mammario neoadiuvante. La parte di fase I di questo studio valuterà diversi livelli di dose di lapatinib e docetaxel prima di condurre la fase II.

La fase I parte arruolerà pazienti (in coorti di 3 o 6) per determinare in un approccio graduale, l'OTR di lapatinib e docetaxel. I pazienti non devono essere inseriti a un livello di dose più elevato fino a quando tutti i pazienti della coorte precedente non hanno completato il primo ciclo di trattamento, questo primo ciclo viene utilizzato per determinare l'OTR. La modifica della dose di lapatinib si baserà su qualsiasi tossicità osservata nel periodo di trattamento. L'OTR sarà definito come il livello di dose al quale £ 1 paziente su 6 sperimenta la DLT (tossicità limitante la dose). Se non si osserva alcuna DLT nei primi 3 pazienti a un particolare livello di dose durante il primo ciclo (periodo di trattamento di 3 settimane) , il reclutamento inizierà al livello di dose successivo Se 1/3 dei pazienti manifesta una DLT a un particolare livello di dose, verranno arruolati altri 3 pazienti a quel livello di dose per un totale di 6 pazienti se non si verifica più DLT Se 1/6 pazienti manifesta una DLT a un particolare livello di dose, il reclutamento inizierà al livello di dose successivo Se ³ 2/6 pazienti manifestano la stessa DLT a un particolare livello di dose, il livello di dose non è considerato tollerabile Se ³ 2/6 pazienti manifestano due distinte DLT a un particolare livello di dose livello di dose, verranno arruolati altri 3 pazienti a quel livello di dose per un totale di 9 pazienti. Se una delle DLT precedentemente descritte si è ripetuta tra i nuovi pazienti arruolati, il livello di dose non è considerato tollerabileUn totale di 12 pazienti saranno trattati presso l'OTR. L'OTR è definito come il livello di dose a cui non più di 1 di 6 pazienti presentano una DLT. La DLT per questo studio è definita durante il ciclo 1 per la fase di aumento della dose come:· qualsiasi tossicità non ematologica di grado 3-4 come definita dai Common Toxicity Criteria, versione 3 (con l'esclusione di alopecia, nausea , vomito, diarrea, correlati all'infusione che possono essere controllati rapidamente con misure appropriate)· una conta assoluta dei neutrofili (ANC) < 0,5x109 /L che dura per > = 7 giorni· neutropenia febbrile definita come ANC < 1,0 x109 /L e almeno febbre 38,5°C · trombocitopenia < 25.000/µl o sanguinamento trombocitopenico che richiede trasfusione · disfunzione cardiaca del ventricolo sinistro di grado 3 o superiore o una riduzione ≥ 20% rispetto al basale della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) che è anche al di sotto del limite inferiore dell'istituto di normale (LLN) e confermato da una valutazione ripetuta da 1 a 2 settimane dopo la prima valutazione.