Лапатиниб в комбинации с доцетакселом у пациентов с HER-2-позитивным распространенным или метастатическим раком молочной железы (LapDoc)

Доцетаксел является основным препаратом для лечения метастатического рака молочной железы. При HER2-отрицательной опухоли лечение первой линии основано на схеме, содержащей доцетаксел: только доцетаксел, доцетаксел + антрациклин или доцетаксел + капецитабин. Эффективность доцетаксела в комбинации с трастузумабом была продемонстрирована при метастатическом раке молочной железы первой линии со сверхэкспрессией рецептора erbB2. Наблюдаемая частота ответа (RR) и время до прогрессирования (TTP) были даже выше, чем у комбинации паклитаксел + трастузумаб. Доцетаксел все больше и больше используется в метастатических условиях первой линии, став первым таксаном, используемым в этих условиях. Поскольку трастузумаб может вызывать опасения по поводу безопасности/переносимости, и поскольку его интерес к трастузумаб-рефрактерным пациентам может быть ограничен, существует необходимость в поиске новых препаратов. комбинировать с доцетакселом при раке молочной железы, а также рассмотреть специфический профиль взаимодействия/безопасности этой комбинации. Сочетание лапатиниба и доцетаксела будет ключевой комбинацией в развитии метастатического рака молочной железы для GSK. Заключение фазы I исследования EGF 10021 проведенное в США, в котором оценивали комбинацию лапатиниба и доцетаксела, показало, что приемлемая оптимально переносимая схема (OTR) доцетаксела (75 мг/м²) была получена в комбинации с лапатинибом 1250 мг при систематической поддержке факторов роста. Данные текущей фазы EGF100161 Мое исследование по оценке OTR лапатиниба + доцетаксела + трастузумаба показывает, что сочетание лапатиниба 1250 мг с доцетакселом 75 мг/м² является гематологически токсичным и недавно было изменено для оценки лапатиниба 1250 мг с доцетакселом 75 мг/м² с систематической поддержкой фактора роста. Только что началась фаза I/II исследования EORTC, оценивающего доцетаксел плюс лапатиниб у пациентов с неоадъювантным раком молочной железы. В части фазы I этого исследования будут оценены несколько уровней доз лапатиниба и доцетаксела перед проведением фазы II.

В фазу I будут включены пациенты (в когортах по 3 или 6 человек) для поэтапного определения OTR лапатиниба и доцетаксела. Пациентам не следует вводить более высокие дозы до тех пор, пока все пациенты в предыдущей когорте не завершат первый цикл лечения, этот первый цикл используется для определения OTR. Модификация дозы лапатиниба будет основываться на любой наблюдаемой токсичности в период лечения. OTR будет определяться как уровень дозы, при котором £ 1 из 6 пациентов испытывает DLT (дозолимитирующую токсичность). Если DLT не наблюдается у первых 3 пациентов при определенном уровне дозы в течение первого цикла (3-недельный период лечения). , набор начнется со следующего уровня дозыЕсли у 1/3 пациентов возникает ТЛТ при определенном уровне дозы, дополнительные 3 пациента будут зарегистрированы на этом уровне дозы до общего числа 6 пациентов, если ДЛТ не возникнет сноваЕсли у 1/6 пациентов возникнет ТЛТ при определенном уровне дозы набор начнется со следующего уровня дозы. Если у ³ 2/6 пациентов наблюдается один и тот же DLT при определенном уровне дозы, уровень дозы не считается переносимым. Если ³ 2/6 пациентов испытывают два различных DLT при определенном уровне дозы. уровень дозы, дополнительные 3 пациента будут зарегистрированы на этом уровне дозы, в общей сложности 9 пациентов. Если один из ранее описанных DLT возникал снова среди новых зарегистрированных пациентов, уровень дозы не считается допустимым. Всего на OTR будут лечить 12 пациентов. OTR определяется как уровень дозы, при котором не более 1 из 6 пациентов испытали DLT. DLT для этого исследования определяется во время цикла 1 для этапа повышения дозы как: · любая негематологическая токсичность 3-4 степени, как определено Общими критериями токсичности, версия 3 (за исключением алопеции, тошноты , рвота, диарея, связанные с инфузией, которые можно быстро контролировать с помощью соответствующих мер)· абсолютное количество нейтрофилов (ANC) < 0,5x109/л, продолжающееся > = 7 дней· фебрильная нейтропения, определяемая как ANC <1,0x109/л и лихорадка не менее 38,5 °C · тромбоцитопения < 25 000/мкл или тромбоцитопеническое кровотечение, требующее переливания крови · дисфункция левого желудочка степени 3 или выше или снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) на ≥ 20% по сравнению с исходным уровнем, что также ниже нижнего предела учреждения нормальный (LLN) и подтверждается повторной оценкой через 1–2 недели после первой оценки.