Lapatinibi yhdistelmänä dosetakselin kanssa potilailla, joilla on edennyt HER-2-positiivinen tai metastaattinen rintasyöpä (LapDoc)

Doketakseli on tärkeä lääke metastaattisen rintasyövän hoidossa. HER2-negatiivisissa kasvaimissa ensilinjan hoito perustuu dosetakselia sisältävään hoito-ohjelmaan: pelkkä dosetakseli, dosetakseli + antrasykliini tai dosetakseli + kapesitabiini. Doketakselin teho yhdessä trastutsumabin kanssa on osoitettu ensilinjan metastaattisen rintasyövän hoidossa, joka yli-ilmentää erbB2-reseptoria. Havaittu vasteprosentti (RR) ja etenemisaika (TTP) olivat jopa korkeammat kuin paklitakseli + trastutsumabi. Doketakselia käytetään yhä enemmän ensilinjan etäpesäkkeisiin, ja siitä tulee ensimmäinen taksaani, jota käytetään tässä ympäristössä. Koska trastutsumabi saattaa herättää turvallisuus-/siedettävyysongelmia ja koska sen kiinnostus trastutsumabiresistenttejä potilaita kohtaan saattaa olla vähäistä, on löydettävä uusia lääkkeitä. yhdistää doketakseliin rintasyövän hoidossa ja käsitellä tämän yhdistelmän erityistä yhteisvaikutusta/turvallisuusprofiilia.Lapatinibin ja dosetakselin yhdistäminen on keskeinen yhdistelmä metastaattisen rintasyövän kehittymisessä GSK:lle. Vaiheen I tutkimuksen EGF 10021 -tutkimuksen päätökset Yhdysvalloissa suoritettu lapatinibin ja dosetakselin yhdistelmää arvioiva tutkimus osoitti, että hyväksyttävä optimaalinen siedetty annos (OTR) dosetakselia (75 mg/m²) saatiin yhdessä 1250 mg:n lapatinibin kanssa systemaattisen kasvutekijätuen kanssa. Tiedot meneillään olevasta EGF100161-vaiheesta Tutkimukseni, jossa arvioidaan lapatinibin + dosetakselin + trastutsumabin OTR-arvoa, osoittaa, että lapatinibin 1250 mg:n ja dosetakselin 75 mg/m² yhteys on hematologisesti toksinen, ja sitä on hiljattain muutettu arvioimaan lapatinibi 1250 mg dosetakselin 75 mg/m²:n kanssa tukijärjestelmällä. vaiheen I/II EORTC-tutkimus, jossa arvioitiin dosetakselia ja lapatinibia neoadjuvanttirintasyöpäpotilailla, on juuri alkanut. Tämän tutkimuksen vaiheen I osassa arvioidaan useita lapatinibin ja dosetakselin annostasoja ennen vaiheen II suorittamista.

Vaiheen I osaan rekisteröidään potilaat (3 tai 6 kohortteina), jotta voidaan määrittää vaiheittain lapatinibin ja dosetakselin OTR. Potilaita ei tule ottaa korkeammalla annostasolla ennen kuin kaikki edellisen kohortin potilaat ovat suorittaneet ensimmäisen hoitojakson. Tätä ensimmäistä jaksoa käytetään OTR:n määrittämiseen. Lapatinibin annoksen muuttaminen perustuu hoitojakson aikana havaittuun toksisuuteen. OTR määritellään annostasoksi, jolla 1 puntaa 6 potilaasta kokee DLT:n (annosta rajoittava toksisuus). Jos DLT:tä ei havaita ensimmäisillä kolmella potilaalla tietyllä annostasolla ensimmäisen syklin aikana (3 viikon hoitojakso) , rekrytointi alkaa seuraavalla annostasollaJos 1/3 potilaasta kokee DLT:n tietyllä annostasolla, 3 potilasta otetaan lisää kyseiselle annostasolle yhteensä 6 potilaaseen, jos DLT:tä ei toistu.Jos 1/6 potilaasta kokee DLT:n tietyllä annostasolla rekrytointi alkaa seuraavalla annostasollaJos ³ 2/6 potilasta kokee saman DLT:n tietyllä annostasolla, annostasoa ei pidetä siedettävänäJos ³ 2/6 potilasta kokee kaksi erillistä DLT:tä tietyllä annostasolla, 3 lisäpotilasta otetaan tällä annostasolla yhteensä 9 potilaaseen. Jos jokin aiemmin kuvatuista DLT-oireista toistui uusien potilaiden joukossa, annostasoa ei pidetä siedettävänä. OTR:ssä hoidetaan yhteensä 12 potilasta. OTR määritellään annostasoksi, jolla enintään 1 6 potilasta kokee DLT:n. Tämän tutkimuksen DLT määritetään syklin 1 aikana annoksen korotusvaiheessa seuraavasti: · mikä tahansa asteen 3–4 ei-hematologinen toksisuus, joka on määritelty yleisten toksisuuskriteerien versiossa 3 (pois lukien hiustenlähtö ja pahoinvointi , oksentelu, ripuli, infuusioon liittyvä, joka voidaan nopeasti hallita asianmukaisilla toimenpiteillä) · absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) < 0,5 x 109 /L, joka kestää > = 7 päivää; kuumeinen neutropenia määritellään ANC < 1,0 x 109 /l ja kuume vähintään 38,5°C · trombosytopenia < 25 000/µl tai verensiirtoa vaativa trombosytopeeninen verenvuoto · asteen 3 tai korkeampi vasemman kammion sydämen toimintahäiriö tai ≥ 20 %:n lasku lähtötasosta vasemman kammion ejektiofraktiossa (LVEF), joka on myös laitoksen alarajan alapuolella normaali (LLN), ja se vahvistetaan toistuvalla arvioinnilla 1–2 viikkoa ensimmäisen arvioinnin jälkeen.