Lapatinib i kombination med docetaxel hos patienter med HER-2 positiv fremskreden eller metastatisk brystkræft (LapDoc)

Docetaxel er et vigtigt lægemiddel til behandling af metastatisk brystkræft. Ved HER2-negativ tumor er førstelinjebehandlingen baseret på docetaxel-holdigt regime: docetaxel alene, docetaxel + anthracyclin eller docetaxel + capecitabin. Effekten af ​​docetaxel i kombination med trastuzumab er blevet påvist i førstelinje metastatisk brystkræft, der overudtrykker erbB2-receptor. Den observerede responsrate (RR) og tiden til progression (TTP) var endnu højere end dem, der blev opnået med paclitaxel + trastuzumab. Docetaxel bruges mere og mere i førstelinje metastaserende omgivelser, og bliver den første Taxane, der anvendes i denne indstilling. Da trastuzumab kan give anledning til bekymringer om sikkerhed/tolerabilitet, og da dets interesse for trastuzumab refraktære patienter kan være begrænset, er der behov for at finde nye lægemidler at kombinere med docetaxel i brystkræft, og at adressere denne kombinations specifikke interaktions-/sikkerhedsprofil. Sammenhængen af ​​lapatinib og docetaxel vil være nøglekombinationen i metastatisk brystkræftudvikling for GSK. Konklusionen af ​​et fase I forsøg EGF 10021 forsøg udført i USA, som vurderede kombinationen af ​​lapatinib og docetaxel, viste, at det acceptable optimalt tolererede regime (OTR) af docetaxel (75 mg/m²) blev opnået i kombination med lapatinib 1250 mg med systematisk vækstfaktorstøtte. Data fra en igangværende EGF100161 fase Jeg undersøgelse, der evaluerede OTR for lapatinib + docetaxel + trastuzumab, viser, at sammenhængen mellem lapatinib 1250 mg og docetaxel 75mg/m² er hæmatologisk toksisk og er for nylig blevet ændret for at evaluere lapatinib 1250 mg med docetaxel 75 mg/m² vækstfaktorstøttesystem. fase I/II EORTC-studie, der evaluerer docetaxel plus lapatinib hos neoadjuverende brystkræftpatienter, er netop startet. Fase I-delen af ​​denne undersøgelse vil evaluere adskillige lapatinib- og docetaxel-dosisniveauer, før fase II udføres.

Fase I-delen vil inkludere patienter (i kohorter på 3 eller 6) for i en trinvis tilgang at bestemme OTR for lapatinib og docetaxel. Patienter bør ikke optages på et højere dosisniveau, før alle patienter i den tidligere kohorte fuldfører den første behandlingscyklus, denne første cyklus bruges til at bestemme OTR. Dosisændring af lapatinib vil være baseret på eventuel observeret toksicitet i behandlingsperioden. OTR vil blive defineret som det dosisniveau, hvor £ 1 ud af 6 patienter oplever DLT (dosisbegrænsende toksicitet). Hvis der ikke observeres DLT hos de første 3 patienter ved et bestemt dosisniveau i den første cyklus (3 ugers behandlingsperiode) , vil rekruttering starte på det næste dosisniveau Hvis 1/3 patienter oplever en DLT på et bestemt dosisniveau, vil yderligere 3 patienter blive indrulleret på dette dosisniveau til i alt 6 patienter, hvis der ikke opstod DLT igen. Hvis 1/6 patienter oplever en DLT ved et bestemt dosisniveau, vil rekruttering starte på det næste dosisniveau Hvis ³ 2/6 patienter oplever den samme DLT ved et bestemt dosisniveau, anses dosisniveauet ikke for at være tolerabelt Hvis ³ 2/6 patienter oplever to forskellige DLT ved et bestemt dosisniveau. dosisniveau, vil yderligere 3 patienter blive indskrevet på dette dosisniveau til i alt 9 patienter. Hvis en af ​​de tidligere beskrevne DLT opstod igen blandt de nye tilmeldte patienter, anses dosisniveauet ikke for at være acceptabelt. I alt 12 patienter vil blive behandlet på OTR. OTR er defineret som det dosisniveau, hvor højst 1 af 6 patienter oplever en DLT. DLT for denne undersøgelse er defineret under cyklus 1 for dosiseskaleringstrinnet som: · enhver grad 3-4 ikke-hæmatologisk toksicitet som defineret af Common Toxicity Criteria, version 3 (med udelukkelse af alopeci, kvalme , opkastning, diarré, infusionsrelateret, som hurtigt kan kontrolleres med passende foranstaltninger) · et absolut neutrofiltal (ANC) < 0,5x109 /L, der varer i > = 7 dage · febril neutropeni defineret som ANC < 1,0 x109 /L og feber mindst 38,5°C· trombocytopeni < 25, 000/µl eller trombocytopenisk blødning, der kræver transfusion· grad 3 eller højere venstre ventrikulær hjertedysfunktion eller et ≥ 20 % fald fra baseline i venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF), der også er under institutionens nedre grænse normal (LLN), og bekræftet ved en gentagen evaluering 1 til 2 uger efter den første evaluering.