Lapatinib in Kombination mit Docetaxel bei Patientinnen mit HER-2-positivem fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs (LapDoc)

Docetaxel ist ein wichtiges Medikament in der Behandlung von metastasierendem Brustkrebs. Bei HER2-negativen Tumoren basiert die Erstlinienbehandlung auf einem Docetaxel-haltigen Regime: Docetaxel allein, Docetaxel + Anthrazyklin oder Docetaxel + Capecitabin. Die Wirksamkeit von Docetaxel in Kombination mit Trastuzumab wurde bei der Erstlinienbehandlung von metastasiertem Brustkrebs mit Überexpression des erbB2-Rezeptors nachgewiesen. Die beobachtete Ansprechrate (RR) und die beobachtete Zeit bis zur Progression (TTP) waren sogar höher als diejenigen, die mit Paclitaxel + Trastuzumab erzielt wurden. Docetaxel wird mehr und mehr in der Erstlinientherapie mit Metastasen eingesetzt und ist das erste Taxan, das in diesem Umfeld verwendet wird. Da Trastuzumab Sicherheits-/Verträglichkeitsbedenken aufwerfen kann und sein Interesse an Trastuzumab-refraktären Patienten möglicherweise begrenzt ist, müssen neue Medikamente gefunden werden zur Kombination mit Docetaxel bei Brustkrebs und zur Behandlung des spezifischen Interaktions-/Sicherheitsprofils dieser Kombination. Die Kombination von Lapatinib und Docetaxel wird die Schlüsselkombination bei der Entwicklung von metastasierendem Brustkrebs für GSK sein. Abschluss einer Phase-I-Studie EGF 10021-Studie Die in den USA durchgeführte Studie zur Bewertung der Kombination von Lapatinib und Docetaxel zeigte, dass das akzeptable optimal verträgliche Regime (OTR) von Docetaxel (75 mg/m²) in Kombination mit Lapatinib 1250 mg mit systematischer Wachstumsfaktorunterstützung erreicht wurde. Daten aus einer laufenden EGF100161-Phase I-Studie zur Bewertung der OTR von Lapatinib + Docetaxel + Trastuzumab zeigt, dass die Kombination von Lapatinib 1250 mg mit Docetaxel 75 mg/m² hämatologisch toxisch ist und kürzlich geändert wurde, um Lapatinib 1250 mg mit Docetaxel 75 mg/m² mit systematischer Unterstützung durch Wachstumsfaktoren zu bewerten.A EORTC-Studie der Phase I/II zur Bewertung von Docetaxel plus Lapatinib bei neoadjuvanten Brustkrebspatientinnen hat gerade begonnen. Im Phase-I-Teil dieser Studie werden mehrere Dosierungen von Lapatinib und Docetaxel bewertet, bevor Phase II durchgeführt wird.

Der Phase-I-Teil wird Patienten (in Kohorten von 3 oder 6) aufnehmen, um in einem schrittweisen Ansatz die OTR von Lapatinib und Docetaxel zu bestimmen. Patienten sollten nicht mit einer höheren Dosis aufgenommen werden, bis alle Patienten in der vorherigen Kohorte den ersten Behandlungszyklus abgeschlossen haben, dieser erste Zyklus wird verwendet, um die OTR zu bestimmen. Die Dosisanpassung von Lapatinib richtet sich nach der im Behandlungszeitraum beobachteten Toxizität. Die OTR wird als die Dosisstufe definiert, bei der bei £ 1 von 6 Patienten die DLT (dosisbegrenzende Toxizität) auftritt. Wenn bei den ersten 3 Patienten bei einer bestimmten Dosisstufe während des ersten Zyklus (3-wöchiger Behandlungszeitraum) keine DLT beobachtet wird , beginnt die Rekrutierung bei der nächsten Dosisstufe. Wenn bei 1/3 Patienten eine DLT bei einer bestimmten Dosisstufe auftritt, werden weitere 3 Patienten bei dieser Dosisstufe zu insgesamt 6 Patienten aufgenommen, wenn erneut keine DLT auftritt. Wenn bei 1/6 Patienten eine DLT auftritt Bei einer bestimmten Dosisstufe beginnt die Rekrutierung bei der nächsten Dosisstufe. Wenn bei ³ 2/6 Patienten die gleiche DLT bei einer bestimmten Dosisstufe auftritt, wird die Dosisstufe als nicht tolerierbar angesehen. Wenn bei ³ 2/6 Patienten bei einer bestimmten Dosis zwei unterschiedliche DLT auftreten Dosisstufe werden weitere 3 Patienten mit dieser Dosisstufe zu insgesamt 9 Patienten aufgenommen. Wenn eine der zuvor beschriebenen DLT unter den neu aufgenommenen Patienten erneut auftrat, wird die Dosisstufe als nicht tolerierbar angesehen. Insgesamt werden 12 Patienten mit der OTR behandelt. Die OTR ist definiert als die Dosisstufe, bei der nicht mehr als 1 von 6 Patienten erleiden eine DLT. Die DLT für diese Studie ist während Zyklus 1 für die Dosiseskalationsstufe wie folgt definiert: · jede nicht-hämatologische Toxizität Grad 3-4 gemäß den Common Toxicity Criteria, Version 3 (mit Ausnahme von Alopezie, Übelkeit , Erbrechen, Durchfall, infusionsbedingt, die mit geeigneten Maßnahmen schnell kontrolliert werden können) · eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 0,5 x 109 /l, die > = 7 Tage andauert · febrile Neutropenie, definiert als ANC < 1,0 x 109 /l und mindestens Fieber 38,5 °C · Thrombozytopenie < 25.000/µl oder thrombozytopenische Blutung, die eine Transfusion erfordert · linksventrikuläre Herzfunktionsstörung Grad 3 oder höher oder eine ≥ 20 %-ige Abnahme der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) gegenüber dem Ausgangswert, die ebenfalls unter der Untergrenze der Einrichtung liegt normal (LLN) und durch eine Wiederholungsbewertung 1 bis 2 Wochen nach der ersten Bewertung bestätigt.