Lapatinib v kombinaci s docetaxelem u pacientek s HER-2 pozitivním pokročilým nebo metastatickým karcinomem prsu (LapDoc)

Docetaxel je hlavní lék v léčbě metastatického karcinomu prsu. U HER2 negativního tumoru je léčba první linie založena na režimu obsahujícím docetaxel: samotný docetaxel, docetaxel + antracyklin nebo docetaxel + kapecitabin. Účinnost docetaxelu v kombinaci s trastuzumabem byla prokázána u metastatického karcinomu prsu první linie s nadměrnou expresí receptoru erbB2. Pozorovaná míra odpovědi (RR) a doba do progrese (TTP) byly dokonce vyšší než ty, které byly získány s paklitaxelem + trastuzumabem. Docetaxel je stále více používán u pacientů s metastatickým onemocněním první linie a stává se prvním taxanem používaným v tomto nastavení. Protože trastuzumab může vyvolávat obavy týkající se bezpečnosti/snášenlivosti, a protože jeho zájem o pacienty refrakterní na trastuzumab může být omezený, je potřeba najít nové léky kombinovat s docetaxelem u karcinomu prsu a zaměřit se na specifický interakční/bezpečnostní profil této kombinace. Spojení lapatinibu a docetaxelu bude klíčovou kombinací ve vývoji metastatického karcinomu prsu pro GSK. Závěr studie fáze I studie EGF 10021 provedená v USA, která hodnotila kombinaci lapatinibu a docetaxelu, ukázala, že přijatelný optimální tolerovaný režim (OTR) docetaxelu (75 mg/m²) byl získán v kombinaci s lapatinibem 1250 mg se systematickou podporou růstového faktoru. Údaje z probíhající fáze EGF100161 Studie hodnotící OTR lapatinibu + docetaxelu + trastuzumabu ukazuje, že spojení 1250 mg lapatinibu s docetaxelem 75 mg/m² je hematologicky toxické a nedávno bylo upraveno o hodnocení lapatinibu 1250 mg s docetaxelem 75 mg/m² se systematickou podporou růstového faktoru A. studie fáze I/II EORTC hodnotící docetaxel plus lapatinib u pacientek s neoadjuvantním karcinomem prsu právě začala. Fáze I této studie bude hodnotit několik úrovní dávek lapatinibu a docetaxelu před provedením fáze II.

Část fáze I zahrne pacienty (v kohortách 3 nebo 6), aby bylo možné postupně určit OTR lapatinibu a docetaxelu. Pacienti by neměli být zařazeni ve vyšší hladině dávky, dokud všichni pacienti v předchozí kohortě nedokončí první cyklus léčby, tento první cyklus se používá ke stanovení OTR. Úprava dávky lapatinibu bude založena na jakékoli pozorované toxicitě v období léčby. OTR bude definována jako úroveň dávky, při které £ 1 ze 6 pacientů zažije DLT (dávku omezující toxicitu). Pokud u prvních 3 pacientů není pozorována žádná DLT při určité hladině dávky během prvního cyklu (3týdenní léčebné období) , nábor začne na další úrovni dávky Pokud u 1/3 pacientů dojde k DLT při konkrétní úrovni dávky, budou na této úrovni dávky zařazeni další 3 pacienti do celkového počtu 6 pacientů, pokud se znovu neobjeví žádná DLT Pokud u 1/6 pacientů dojde k DLT při určité hladině dávky, nábor začne na další hladině dávky Pokud 3 2/6 pacientů zažije stejnou DLT při konkrétní úrovni dávky, úroveň dávky se nepovažuje za tolerovatelnou Pokud 3 2/6 pacientů zažije dvě různé DLT při konkrétní úrovni úroveň dávky, další 3 pacienti budou zařazeni na této úrovni dávky do celkového počtu 9 pacientů. Pokud se u nově zařazených pacientů znovu vyskytla jedna z dříve popsaných DLT, úroveň dávky se nepovažuje za tolerovatelnou. Při OTR bude léčeno celkem 12 pacientů. OTR je definována jako úroveň dávky, při které není více než 1 6 pacientů prodělá DLT. DLT pro tuto studii je definována během cyklu 1 pro krok eskalace dávky jako: · jakákoli nehematologická toxicita stupně 3-4, jak je definována Common Toxicity Criteria, verze 3 (s vyloučením alopecie, nevolnosti zvracení, průjem, související s infuzí, které lze rychle kontrolovat vhodnými opatřeními) · absolutní počet neutrofilů (ANC) < 0,5x109 /l trvající > = 7 dnů · febrilní neutropenie definovaná jako ANC < 1,0 x109 /l a horečka minimálně 38,5 °C · trombocytopenie < 25 000/µl nebo trombocytopenické krvácení vyžadující transfuzi · 3. nebo vyšší stupeň srdeční dysfunkce levé komory nebo pokles ejekční frakce levé komory (LVEF) o ≥ 20 % oproti výchozí hodnotě, která je rovněž pod spodní hranicí instituce normální (LLN) a potvrzeno opakovaným hodnocením 1 až 2 týdny po prvním hodnocení.