Lapatinib en combinación con docetaxel en pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico HER-2 positivo (LapDoc)

El docetaxel es un fármaco importante en el tratamiento del cáncer de mama metastásico. En el tumor HER2 negativo, el tratamiento de primera línea se basa en un régimen que contiene docetaxel: docetaxel solo, docetaxel + antraciclina o docetaxel + capecitabina. La eficacia de docetaxel en combinación con trastuzumab se ha demostrado en cáncer de mama metastásico de primera línea que sobreexpresa el receptor erbB2. La tasa de respuesta (RR) y el tiempo hasta la progresión (TTP) observados fueron incluso superiores a los obtenidos con paclitaxel + trastuzumab. El docetaxel se usa cada vez más en el entorno metastásico de primera línea, convirtiéndose en el primer taxano utilizado en este entorno. Dado que trastuzumab puede plantear problemas de seguridad/tolerabilidad, y dado que su interés en pacientes refractarios a trastuzumab puede ser limitado, existe la necesidad de encontrar nuevos fármacos. para combinar con docetaxel en el cáncer de mama y para abordar la interacción específica/perfil de seguridad de esta combinación. La asociación de lapatinib y docetaxel será la combinación clave en el desarrollo del cáncer de mama metastásico para GSK. La conclusión de un ensayo de fase I EGF 10021 realizado en los EE. UU. que evaluó la combinación de lapatinib y docetaxel mostró que el régimen tolerado óptimo (OTR) aceptable de docetaxel (75 mg/m²) se obtuvo en combinación con lapatinib 1250 mg con apoyo sistemático de factor de crecimiento. Datos de una fase EGF100161 en curso Un estudio que evaluó la OTR de lapatinib + docetaxel + trastuzumab muestra que la asociación de lapatinib 1250 mg con docetaxel 75 mg/m² es tóxica hematológica y recientemente se modificó para evaluar lapatinib 1250 mg con docetaxel 75 mg/m² con apoyo sistemático del factor de crecimiento.A El estudio EORTC de fase I/II que evalúa docetaxel más lapatinib en pacientes con cáncer de mama neoadyuvante acaba de comenzar. La parte de fase I de este estudio evaluará varios niveles de dosis de lapatinib y docetaxel antes de llevar a cabo la fase II.

La parte de la fase I inscribirá pacientes (en cohortes de 3 o 6) para determinar en un enfoque gradual, la OTR de lapatinib y docetaxel. Los pacientes no deben ingresar a un nivel de dosis más alto hasta que todos los pacientes de la cohorte anterior completen el primer ciclo de tratamiento, este primer ciclo se usa para determinar la OTR. La modificación de la dosis de lapatinib se basará en cualquier toxicidad observada en el período de tratamiento. La OTR se definirá como el nivel de dosis en el que £ 1 de 6 pacientes experimenta la DLT (toxicidad limitante de la dosis). Si no se observa DLT en los primeros 3 pacientes a un nivel de dosis particular durante el primer ciclo (período de tratamiento de 3 semanas) , el reclutamiento comenzará en el siguiente nivel de dosis Si 1/3 de los pacientes experimenta una DLT a un nivel de dosis en particular, 3 pacientes adicionales se inscribirán en ese nivel de dosis hasta un total de 6 pacientes si no se vuelve a producir DLT Si 1/6 de los pacientes experimenta una DLT a un nivel de dosis en particular, el reclutamiento comenzará en el siguiente nivel de dosis Si ³ 2/6 pacientes experimentan el mismo DLT a un nivel de dosis particular, el nivel de dosis no se considera tolerable Si ³ 2/6 pacientes experimentan dos DLT distintos en un nivel de dosis particular nivel de dosis, se inscribirán 3 pacientes adicionales en ese nivel de dosis hasta un total de 9 pacientes. Si una de las DLT descritas anteriormente ocurriera nuevamente entre los nuevos pacientes inscritos, el nivel de dosis no se considera tolerable. Un total de 12 pacientes serán tratados en el OTR. El OTR se define como el nivel de dosis en el que no más de 1 de 6 pacientes experimentan una DLT. La DLT para este estudio se define durante el ciclo 1 para el paso de aumento de la dosis como: cualquier toxicidad no hematológica de grado 3-4 según lo definido por los Criterios comunes de toxicidad, versión 3 (con la exclusión de alopecia, náuseas , vómitos, diarrea, relacionados con la infusión que pueden controlarse rápidamente con las medidas apropiadas) · un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 0,5x109 /L con una duración de > = 7 días · neutropenia febril definida como ANC < 1,0 x109 /L y fiebre al menos 38,5 °C · trombocitopenia < 25 000/µl o hemorragia trombocitopénica que requiere transfusión · disfunción cardíaca del ventrículo izquierdo de grado 3 o superior o una disminución de ≥ 20 % desde el inicio en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) que también está por debajo del límite inferior de la institución normal (LLN), y confirmado por una evaluación repetida de 1 a 2 semanas después de la primera evaluación.