Lapatinib in combinatie met docetaxel bij patiënten met HER-2-positieve gevorderde of gemetastaseerde borstkanker (LapDoc)

Docetaxel is een belangrijk geneesmiddel bij de behandeling van gemetastaseerde borstkanker. Bij HER2-negatieve tumoren is de eerstelijnsbehandeling gebaseerd op een docetaxelbevattend regime: alleen docetaxel, docetaxel + anthracycline of docetaxel + capecitabine. De werkzaamheid van docetaxel in combinatie met trastuzumab is aangetoond bij eerstelijns gemetastaseerde borstkanker met overexpressie van de erbB2-receptor. Het waargenomen responspercentage (RR) en de tijd tot progressie (TTP) waren zelfs hoger dan die verkregen met paclitaxel +trastuzumab. Docetaxel wordt meer en meer gebruikt in de eerstelijns gemetastaseerde setting, en wordt de eerste taxaan die in deze setting wordt gebruikt. Aangezien trastuzumab mogelijk aanleiding geeft tot bezorgdheid over de veiligheid/verdraagbaarheid, en aangezien de belangstelling voor trastuzumab-refractaire patiënten mogelijk beperkt is, is het nodig om nieuwe geneesmiddelen te vinden. te combineren met docetaxel bij borstkanker, en om het specifieke interactie-/veiligheidsprofiel van deze combinatie aan te pakken. De combinatie van lapatinib en docetaxel zal de belangrijkste combinatie zijn bij de ontwikkeling van gemetastaseerde borstkanker voor GSK. De conclusie van een fase I-studie EGF 10021-studie uitgevoerd in de VS waarin de combinatie van lapatinib en docetaxel werd beoordeeld, toonde aan dat het aanvaardbare optimaal getolereerde regime (OTR) van docetaxel (75 mg/m²) werd verkregen in combinatie met lapatinib 1250 mg met systematische groeifactorondersteuning. Gegevens van een lopende EGF100161-fase Mijn studie ter evaluatie van de OTR van lapatinib + docetaxel + trastuzumab toont aan dat de associatie van lapatinib 1250 mg met docetaxel 75 mg/m² hematologisch toxisch is en is onlangs gewijzigd om lapatinib 1250 mg met docetaxel 75 mg/m² met systematische groeifactorondersteuning te evalueren.A fase I/II EORTC studie ter evaluatie van docetaxel plus lapatinib bij neoadjuvante borstkankerpatiënten is net gestart. Het fase I-gedeelte van deze studie zal verschillende dosisniveaus van lapatinib en docetaxel evalueren alvorens fase II uit te voeren.

Het fase I-deel zal patiënten inschrijven (in cohorten van 3 of 6) om in een stapsgewijze benadering de OTR van lapatinib en docetaxel te bepalen. Patiënten mogen pas op een hoger dosisniveau worden opgenomen als alle patiënten in het vorige cohort de eerste behandelingscyclus hebben voltooid. Deze eerste cyclus wordt gebruikt om de OTR te bepalen. Dosisaanpassing van lapatinib zal gebaseerd zijn op waargenomen toxiciteit tijdens de behandelingsperiode. De OTR wordt gedefinieerd als het dosisniveau waarbij £ 1 van de 6 patiënten de DLT (dosisbeperkende toxiciteit) ervaart. Als er geen DLT wordt waargenomen bij de eerste 3 patiënten bij een bepaald dosisniveau tijdens de eerste cyclus (behandelingsperiode van 3 weken) , start de rekrutering op het volgende dosisniveau. Als 1/3 patiënten een DLT ervaren bij een bepaald dosisniveau, worden er nog 3 patiënten ingeschreven op dat dosisniveau tot een totaal van 6 patiënten als er geen DLT meer optreedt. Als 1/6 patiënten een DLT ervaren bij een bepaald dosisniveau zal de rekrutering beginnen bij het volgende dosisniveau. Als ³ 2/6 patiënten dezelfde DLT ervaren bij een bepaald dosisniveau, wordt het dosisniveau als niet aanvaardbaar beschouwd. Als ³ 2/6 patiënten twee verschillende DLT ervaren bij een bepaald dosisniveau. dosisniveau, worden 3 extra patiënten ingeschreven op dat dosisniveau tot een totaal van 9 patiënten. Als een van de eerder beschreven DLT opnieuw optrad bij de nieuw ingeschreven patiënten, wordt het dosisniveau niet aanvaardbaar geacht. In totaal zullen 12 patiënten worden behandeld bij de OTR. De OTR wordt gedefinieerd als het dosisniveau waarbij niet meer dan 1 van de 6 patiënten ervaren een DLT. De DLT voor dit onderzoek wordt tijdens cyclus 1 voor de dosisescalatiestap gedefinieerd als: · elke graad 3-4 niet-hematologische toxiciteit zoals gedefinieerd door de Common Toxicity Criteria, versie 3 (met uitzondering van alopecia, misselijkheid , braken, diarree, infusiegerelateerd dat snel onder controle kan worden gebracht met passende maatregelen) · een absoluut aantal neutrofielen (ANC) < 0,5 x 109 /l dat > = 7 dagen aanhoudt · febriele neutropenie gedefinieerd als ANC < 1,0 x 109 /l en ten minste koorts 38,5°C · trombocytopenie < 25.000/µl of trombocytopenische bloeding waarvoor transfusie nodig is · graad 3 of hoger linkerventrikeldisfunctie of een ≥ 20% afname ten opzichte van de uitgangswaarde van de linkerventrikelejectiefractie (LVEF) die ook onder de ondergrens van de instelling ligt van normaal (LLN), en bevestigd door een herhaalde evaluatie 1 tot 2 weken na de eerste evaluatie.