Lapatynib w skojarzeniu z docetakselem u pacjentów z HER-2-dodatnim zaawansowanym rakiem piersi lub rakiem piersi z przerzutami (LapDoc)

Docetaksel jest głównym lekiem w leczeniu raka piersi z przerzutami. W guzie HER2-ujemnym leczenie pierwszego rzutu opiera się na schemacie zawierającym docetaksel: sam docetaksel, docetaksel + antracyklina lub docetaksel + kapecytabina. Skuteczność docetakselu w skojarzeniu z trastuzumabem wykazano w pierwszej linii przerzutowego raka piersi z nadekspresją receptora erbB2. Zaobserwowany odsetek odpowiedzi (RR) i czas do progresji (TTP) były nawet wyższe niż te uzyskane dla paklitakselu + trastuzumab. Docetaksel jest coraz częściej stosowany w leczeniu pierwszego rzutu z przerzutami, stając się pierwszym taksanem stosowanym w tym leczeniu. Ponieważ trastuzumab może budzić obawy dotyczące bezpieczeństwa/tolerancji, a jego zainteresowanie pacjentami opornymi na trastuzumab może być ograniczone, istnieje potrzeba znalezienia nowych leków skojarzenie z docetakselem w raku piersi oraz uwzględnienie specyficznych interakcji/profilu bezpieczeństwa tego połączenia. Skojarzenie lapatynibu i docetakselu będzie kluczową kombinacją w rozwoju raka piersi z przerzutami w przypadku GSK. Zakończenie badania I fazy badania EGF 10021 przeprowadzone w USA, w których oceniano połączenie lapatynibu i docetakselu, wykazało, że akceptowalny optymalny tolerowany schemat (OTR) docetakselu (75 mg/m²) uzyskano w połączeniu z lapatynibem w dawce 1250 mg z systematycznym wspomaganiem czynnikiem wzrostu. Dane z trwającej fazy EGF100161 Moje badanie oceniające OTR lapatynibu + docetakselu + trastuzumabu pokazuje, że skojarzenie lapatynibu 1250 mg z docetakselem 75 mg/m² jest toksyczne dla układu krwiotwórczego i zostało niedawno zmienione, aby oceniać lapatynib 1250 mg z docetakselem 75 mg/m² z systematycznym wspomaganiem czynnikiem wzrostu.A Właśnie rozpoczęło się badanie fazy I/II EORTC oceniające docetaksel w skojarzeniu z lapatynibem u chorych na raka piersi leczonych neoadjuwantowo. Faza I części tego badania oceni kilka poziomów dawek lapatynibu i docetakselu przed przeprowadzeniem fazy II.

Do fazy I zostaną włączeni pacjenci (w kohortach po 3 lub 6 osób) w celu stopniowego określenia OTR lapatynibu i docetakselu. Pacjenci nie powinni być wprowadzani na wyższy poziom dawki, dopóki wszyscy pacjenci z poprzedniej kohorty nie zakończą pierwszego cyklu leczenia, ten pierwszy cykl służy do określenia OTR. Modyfikacja dawki lapatynibu będzie oparta na jakiejkolwiek toksyczności zaobserwowanej w okresie leczenia. OTR zostanie zdefiniowany jako poziom dawki, przy którym £ 1 z 6 pacjentów doświadcza DLT (toksyczność ograniczająca dawkę). Jeśli nie obserwuje się DLT u pierwszych 3 pacjentów przy określonym poziomie dawki podczas pierwszego cyklu (3-tygodniowy okres leczenia) , rekrutacja rozpocznie się od następnego poziomu dawki Jeśli 1/3 pacjentów doświadczy DLT przy określonym poziomie dawki, dodatkowych 3 pacjentów zostanie włączonych do tego poziomu dawki do całkowitej liczby 6 pacjentów, jeśli DLT nie wystąpi ponownie Jeśli 1/6 pacjentów doświadczy DLT przy określonym poziomie dawki rekrutacja rozpocznie się przy następnym poziomie dawki Jeśli ³ 2/6 pacjentów doświadcza tego samego DLT przy określonym poziomie dawki, poziom dawki nie jest uważany za tolerowany Jeśli ³ 2/6 pacjentów doświadcza dwóch różnych DLT przy określonym poziomie dawki poziomu dawki, dodatkowych 3 pacjentów zostanie włączonych do tego poziomu dawki, co daje w sumie 9 pacjentów. Jeśli jedna z wcześniej opisanych DLT wystąpiła ponownie wśród nowo włączonych pacjentów, poziom dawki nie jest uznawany za tolerowany. Łącznie 12 pacjentów będzie leczonych w OTR. OTR definiuje się jako poziom dawki, przy którym nie więcej niż 1 z 6 pacjentów doświadcza DLT. DLT dla tego badania jest zdefiniowana podczas cyklu 1 dla etapu zwiększania dawki jako: · jakakolwiek toksyczność niehematologiczna stopnia 3-4, zgodnie z definicją Common Toxicity Criteria, wersja 3 (z wyłączeniem łysienia, nudności , wymioty, biegunka, związane z infuzją, które można szybko opanować za pomocą odpowiednich środków) · bezwzględna liczba neutrofili (ANC) < 0,5 x 109 /l utrzymująca się > = 7 dni · gorączka neutropeniczna zdefiniowana jako ANC < 1,0 x 109 /l i gorączka co najmniej 38,5°C · małopłytkowość < 25 000/µl lub małopłytkowość krwawienie wymagające transfuzji · dysfunkcja lewej komory serca stopnia 3 lub wyższego lub zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) o ≥ 20% w stosunku do wartości początkowej, która jest również poniżej dolnej granicy określonej przez instytucję normalny (LLN) i potwierdzony przez powtórną ocenę 1 do 2 tygodni po pierwszej ocenie.