Lapatinib i kombination med docetaxel hos patienter med HER-2 positiv avancerad eller metastaserad bröstcancer (LapDoc)

Docetaxel är ett viktigt läkemedel vid behandling av metastaserad bröstcancer. Vid HER2-negativ tumör är förstahandsbehandlingen baserad på docetaxelinnehållande regim: enbart docetaxel, docetaxel + antracyklin eller docetaxel + capecitabin. Effekten av docetaxel i kombination med trastuzumab har visats vid första linjens metastaserande bröstcancer som överuttrycker erbB2-receptorn. Den observerade svarsfrekvensen (RR) och tiden till progression (TTP) var till och med högre än de som erhölls med paklitaxel + trastuzumab. Docetaxel används mer och mer i första linjens metastaser, och blir det första Taxane som används i denna miljö. Eftersom trastuzumab kan ge upphov till säkerhets-/tolerabilitetsproblem, och eftersom dess intresse för trastuzumab-refraktära patienter kan vara begränsat, finns det ett behov av att hitta nya läkemedel att kombinera med docetaxel vid bröstcancer, och för att ta itu med den specifika interaktions-/säkerhetsprofilen för denna kombination. Associationen av lapatinib och docetaxel kommer att vara nyckelkombinationen i utvecklingen av metastaserad bröstcancer för GSK. Slutsatsen av en fas I-studie EGF 10021-studie utförd i USA som utvärderade kombinationen av lapatinib och docetaxel visade att den acceptabla optimala tolererade regimen (OTR) av docetaxel (75 mg/m²) erhölls i kombination med lapatinib 1250 mg med systematiskt tillväxtfaktorstöd. Data från en pågående EGF100161-fas Jag studie som utvärderade OTR för lapatinib + docetaxel + trastuzumab visar att sambandet mellan lapatinib 1250 mg och docetaxel 75 mg/m² är hematologiskt giftigt och har nyligen ändrats för att utvärdera lapatinib 1250 mg med docetaxel 75 mg/m² tillväxtfaktorstödsystem. Fas I/II EORTC-studie som utvärderar docetaxel plus lapatinib hos neoadjuvanta bröstcancerpatienter har precis påbörjats. Fas I-delen av denna studie kommer att utvärdera flera dosnivåer av lapatinib och docetaxel innan fas II genomförs.

Fas I-delen kommer att inkludera patienter (i kohorter om 3 eller 6) för att stegvis bestämma OTR för lapatinib och docetaxel. Patienter bör inte föras in på en högre dosnivå förrän alla patienter i den föregående kohorten slutför den första behandlingscykeln, denna första cykel används för att bestämma OTR. Dosjustering av lapatinib kommer att baseras på eventuell observerad toxicitet under behandlingsperioden. OTR kommer att definieras som den dosnivå vid vilken 1 £ av 6 patienter upplever DLT (dosbegränsande toxicitet). Om ingen DLT observeras hos de första 3 patienterna vid en viss dosnivå under den första cykeln (3 veckors behandlingsperiod) , kommer rekryteringen att börja vid nästa dosnivå Om 1/3 patienter upplever en DLT vid en viss dosnivå, kommer ytterligare 3 patienter att inkluderas på den dosnivån till totalt 6 patienter om ingen DLT inträffade igen Om 1/6 patienter upplever en DLT vid en viss dosnivå kommer rekryteringen att börja på nästa dosnivå Om ³ 2/6 patienter upplever samma DLT vid en viss dosnivå anses dosnivån inte vara tolerabel Om ³ 2/6 patienter upplever två distinkta DLT vid en viss dosnivå dosnivån kommer ytterligare 3 patienter att registreras på den dosnivån till totalt 9 patienter. Om en av de tidigare beskrivna DLT inträffade igen bland de nya inskrivna patienterna anses dosnivån inte vara tolerabel. Totalt 12 patienter kommer att behandlas på OTR. OTR definieras som den dosnivå vid vilken högst 1 av 6 patienter upplever en DLT. DLT för denna studie definieras under cykel 1 för dosökningssteget som: · någon grad 3-4 icke-hematologisk toxicitet enligt definitionen av Common Toxicity Criteria, version 3 (med undantag för alopeci, illamående , kräkningar, diarré, infusionsrelaterad som snabbt kan kontrolleras med lämpliga åtgärder) · ett absolut antal neutrofiler (ANC) < 0,5x109 /L som varar i > = 7 dagar · febril neutropeni definierad som ANC < 1,0 x109 /L och feber minst 38,5°C· trombocytopeni < 25, 000/µl eller trombocytopenisk blödning som kräver transfusion· grad 3 eller högre hjärtdysfunktion i vänster kammare eller en ≥ 20 % minskning från baslinjen i vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) som också ligger under institutionens nedre gräns normal (LLN), och bekräftas av en upprepad utvärdering 1 till 2 veckor efter den första utvärderingen.