HER-2陽性の進行性または転移性乳癌患者におけるドセタキセルと併用するラパチニブ (LapDoc)

ドセタキセルは、転移性乳がんの治療における主要な薬剤です。 HER2 陰性腫瘍では、一次治療はドセタキセルを含むレジメンに基づいています: ドセタキセル単独、ドセタキセル + アントラサイクリン、またはドセタキセル + カペシタビン。 トラスツズマブと組み合わせたドセタキセルの有効性は、erbB2受容体を過剰発現する転移性乳癌のファーストラインで実証されています。 観察された応答率 (RR) と進行までの時間 (TTP) は、パクリタキセル + トラスツズマブで得られたものよりもさらに高かった。 ドセタキセルは、一次転移の設定でますます使用されており、この設定で使用される最初のタキサンになっています.トラスツズマブは安全性/忍容性の懸念を引き起こす可能性があり、トラスツズマブ不応患者への関心は限られている可能性があるため、新しい薬を見つける必要があります.ラパチニブとドセタキセルの組み合わせは、GSK の転移性乳がん発症における重要な組み合わせとなるでしょう。第 I 相試験 EGF 10021 試験の結論ラパチニブとドセタキセルの組み合わせを評価した米国で実施された研究では、ドセタキセル (75 mg/m²) の許容可能な最適耐容性レジメン (OTR) が、ラパチニブ 1250 mg と体系的な成長因子のサポートとの組み合わせで得られたことが示されました。進行中の EGF100161 フェーズからのデータラパチニブ + ドセタキセル + トラスツズマブの OTR を評価した研究では、ラパチニブ 1250 mg とドセタキセル 75 mg/m² との関連は血液学的毒性があり、最近、ラパチニブ 1250 mg とドセタキセル 75 mg/m² を体系的な成長因子サポートとともに評価するように修正されました。ネオアジュバント乳がん患者におけるドセタキセルとラパチニブの併用を評価する第 I/II 相 EORTC 試験が始まったばかりです。 この研究の第I相部分では、第II相を実施する前に、いくつかのラパチニブとドセタキセルの用量レベルを評価します。

フェーズ I の部分では、段階的なアプローチでラパチニブとドセタキセルの OTR を決定するために、患者 (3 人または 6 人のコホート) を登録します。 患者は、前のコホートのすべての患者が治療の最初のサイクルを完了するまで、より高い用量レベルで登録されるべきではありません。この最初のサイクルは、OTR を決定するために使用されます。 ラパチニブの用量変更は、治療期間中に観察された毒性に基づいて行われます。 OTRは、6人の患者のうち1人がDLT（用量制限毒性）を経験する用量レベルとして定義されます。最初のサイクル（3週間の治療期間）中に特定の用量レベルで最初の3人の患者にDLTが観察されない場合、募集は次の用量レベルで開始されます 1/3 の患者が特定の用量レベルで DLT を経験した場合、追加の 3 人の患者がその用量レベルで登録され、合計 6 人の患者になります。特定の用量レベルで、募集は次の用量レベルで開始される ³ 2/6 の患者が特定の用量レベルで同じ DLT を経験した場合、その用量レベルは耐容性があるとは見なされない ³ 2/6 の患者が特定の用量で 2 つの異なる DLT を経験した場合用量レベルでは、さらに 3 人の患者がその用量レベルで合計 9 人の患者に登録されます。 前述の DLT の 1 つが新たに登録された患者で再び発生した場合、用量レベルは許容可能とは見なされません。合計 12 人の患者が OTR で治療されます。OTR は、 6 人の患者が DLT を経験する。この試験の DLT は、用量漸増段階のサイクル 1 で次のように定義される: · Common Toxicity Criteria バージョン 3 (脱毛症、吐き気を除く) で定義されるグレード 3 ～ 4 の非血液毒性、嘔吐、下痢、輸液に関連し、適切な手段で迅速に制御することができます) · 絶対好中球数 (ANC) < 0.5x109 /L が > = 7 日間持続する · 熱性好中球減少症 (ANC < 1.0 x109 /L および発熱と定義) 38.5°C・血小板減少症 < 25,000/µl または輸血を必要とする血小板減少性出血・グレード 3 以上の左心室心機能障害、または左心室駆出率 (LVEF) がベースラインから 20% 以上減少し、施設の下限値を下回っている正常 (LLN) であり、最初の評価から 1 ～ 2 週間後の再評価によって確認されます。