Lapatinibe em combinação com docetaxel em pacientes com câncer de mama HER-2 positivo avançado ou metastático (LapDoc)

O docetaxel é uma droga importante no tratamento do câncer de mama metastático. No tumor HER2 negativo, o tratamento de primeira linha é baseado no regime contendo docetaxel: docetaxel sozinho, docetaxel + antraciclina ou docetaxel + capecitabina. A eficácia de docetaxel em combinação com trastuzumabe foi demonstrada no câncer de mama metastático de primeira linha com superexpressão do receptor erbB2. A taxa de resposta (RR) e o tempo de progressão (TTP) observados foram ainda superiores aos obtidos com paclitaxel +trastuzumab. O docetaxel é cada vez mais usado no cenário metastático de primeira linha, tornando-se o primeiro taxano usado nesse cenário. Como o trastuzumabe pode levantar questões de segurança/tolerabilidade, e como seu interesse em pacientes refratários ao trastuzumabe pode ser limitado, há necessidade de encontrar novos medicamentos combinar com docetaxel no câncer de mama e abordar o perfil específico de interação/segurança dessa combinação. A associação de lapatinibe e docetaxel será a combinação chave no desenvolvimento de câncer de mama metastático para GSK. conduzido nos EUA que avaliou a combinação de lapatinib e docetaxel mostrou que o regime tolerado ideal aceitável (OTR) de docetaxel (75 mg/m²) foi obtido em combinação com lapatinib 1250 mg com suporte de fator de crescimento sistemático. Dados de uma fase EGF100161 em andamento Um estudo que avalia a OTR de lapatinib + docetaxel + trastuzumab mostra que a associação de lapatinib 1250 mg com docetaxel 75 mg/m² é hematologicamente tóxica e foi recentemente alterada para avaliar lapatinib 1250 mg com docetaxel 75 mg/m² com suporte sistemático de fator de crescimento.A O estudo EORTC fase I/II avaliando docetaxel mais lapatinibe em pacientes com câncer de mama neoadjuvante acaba de começar. A parte da fase I deste estudo avaliará vários níveis de dose de lapatinibe e docetaxel antes de conduzir a fase II.

A parte da fase I incluirá pacientes (em coortes de 3 ou 6) para determinar, em uma abordagem passo a passo, a OTR de lapatinibe e docetaxel. Os pacientes não devem ser inseridos em um nível de dose mais alto até que todos os pacientes da coorte anterior concluam o primeiro ciclo de tratamento; esse primeiro ciclo é usado para determinar a OTR. A modificação da dose de lapatinib será baseada em qualquer toxicidade observada no período de tratamento. O OTR será definido como o nível de dose no qual £ 1 de 6 pacientes experimenta o DLT (toxicidade limitante da dose). Se nenhum DLT for observado nos primeiros 3 pacientes em um determinado nível de dose durante o primeiro ciclo (período de tratamento de 3 semanas) , o recrutamento começará no próximo nível de doseSe 1/3 dos pacientes apresentarem um DLT em um determinado nível de dose, 3 pacientes adicionais serão inscritos nesse nível de dose para um total de 6 pacientes se nenhum DLT ocorrer novamenteSe 1/6 pacientes apresentarem um DLT em um determinado nível de dose, o recrutamento começará no próximo nível de doseSe ³ 2/6 pacientes experimentarem o mesmo DLT em um determinado nível de dose, o nível de dose não é considerado tolerávelSe ³ 2/6 pacientes experimentarem dois DLT distintos em um determinado nível nível de dose, 3 pacientes adicionais serão inscritos nesse nível de dose para um total de 9 pacientes. Se um dos DLT descritos anteriormente ocorrer novamente entre os novos pacientes inscritos, o nível de dose não é considerado tolerável Um total de 12 pacientes será tratado no OTR. O OTR é definido como o nível de dose no qual não mais do que 1 de 6 pacientes experimentam um DLT. O DLT para este estudo é definido durante o ciclo 1 para a etapa de escalonamento de dose como:· qualquer toxicidade não hematológica de grau 3-4, conforme definido pelos Critérios Comuns de Toxicidade, versão 3 (com exclusão de alopecia, náusea , vómitos, diarreia, relacionados com a perfusão que podem ser rapidamente controlados com medidas adequadas)· uma contagem absoluta de neutrófilos (CAN) < 0,5x109 /L com duração > = 7 dias· neutropenia febril definida como CAN < 1,0 x109 /L e febre pelo menos 38,5°C· trombocitopenia < 25.000/µl ou sangramento trombocitopênico que requer transfusão· disfunção cardíaca ventricular esquerda de grau 3 ou superior ou uma redução ≥ 20% da linha de base na fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) que também está abaixo do limite inferior da instituição de normal (LLN) e confirmado por uma avaliação repetida 1 a 2 semanas após a primeira avaliação.